一种用于核磁共振成像的造影剂[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 105169417 A (43)申请公布日 2015.12.23

(21)申请号 201510506060.5(22)申请日 2015.08.18

(71)申请人王新强

地址277000 山东省枣庄市市中区解放北路

156号(72)发明人王新强(51)Int.Cl.

A61K 49/18(2006.01)

权利要求书1页 说明书3页 附图1页

(54)发明名称

一种用于核磁共振成像的造影剂(57)摘要

本发明提供了一种用于核磁共振成像的造影剂，该造影剂具有多层球壳的微观结构，其靶向基团和小分子配体结构对称性好，再利用顺磁性金属离子Fe3O4与小分子配体配位形成结构对称的靶向造影剂，其中小分子配体数量和靶向基团数量可控，分子量分布单一。试验发现本发明制得的造影剂的弛豫率约可达16.2mM-1s-1，比小分子造影剂普遍高3倍左右，在临床使用中使成像更清晰，诊断更准确。本发明造影剂可以通过接枝不同的靶向基团对不同的癌症肿瘤进行检测，同时由于可高效富集在肿瘤细胞上，对于癌症的早期诊断具有积极的作用。本发明以巧妙的技术构思实现了突出的技术效果，同时成本较低、易于实现，因此具有良好的推广前景。

C N 1 0 5 1 6 9 4 1 7 A CN 105169417 A

权 利 要 求 书

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1.一种用于核磁共振成像的造影剂，其特征在于该造影剂具有空心球壳状的微观结构，所述球壳呈三层复合结构，外层是SiO2纳米微粒，中间层是聚甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，内层是Fe3O4磁性微粒。

2.根据权利要求1所述的造影剂，其特征在于是由以下方法制备的：1)制备聚丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸无规共聚单分散壳聚合物纳米微球；2)SiO2在微球表面进行聚集；

3)制备中空型聚合物-SiO2纳米微球；4)中空型磁性造影剂的制备。3.根据权利要求2所述的造影剂，其特征还在于步骤1)所述壳聚合物纳米微球为双层结构，且均以聚甲基丙烯酸作为亲水部分。

4.根据权利要求1所述的造影剂，其特征还在于所述SiO2纳米微粒具有介孔结构。5.根据权利要求1所述的造影剂，其特征还在于所述聚甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，其分子之间通过二乙烯基苯桥联。

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说 明 书

一种用于核磁共振成像的造影剂

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技术领域

[0001]

本发明涉及核磁共振成像技术领域，具体涉及一种用于核磁共振成像的造影剂。

背景技术

1973年Lauterbur首次将核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)技术应用于人体诊断，使得这一技术在生物、医学等领域得到迅速发展和广泛应用。

[0003] MRI信号强度取决于组织特征参数和成像时间参数。通过选择适当的脉冲序列和时间参数或者改变MRI组织特征参数，可以提高磁共振影像对比度。MRI造影剂可以提高MRI的成像敏感性，可以克服普通成像序列的限制。通过改变组织的质子驰豫时间进而改变质子所产生的信号强度，从而提高正常组织和病变组织的对比度。作为应用于人体的MRI造影剂，除了满足生物适应性强、水溶性好和稳定性等基本要求外，还应具有较好的弛豫率、靶向性和适当的体内存留时间。[0004] MRI造影剂可以分为两类，小分子造影剂和大分子造影剂。小分子量造影剂的主要缺点是它们扩散到细胞外基质的速度较快，因此在血液循环中停留的时间很短，这就要求相对高的注射剂量和注射频率。大分子造影剂有更高的弛豫率、更好的成像对比及更长的血液循环时间，作为磁共振成像造影剂具有十分乐观的应用前景。[0005] 尤其是近年来，随着生物体系内分子识别功能研究的不断深入，设计并合成具有靶向给药功能的水溶性顺磁性配合物成为MRI造影剂的研究热点。将靶向基团链接到造影剂上，可提高造影剂的主动靶向性。靶向性造影剂可以提高在靶器官或组织内的浓度并减少背景组织对造影剂的吸收量，从而提高成像的敏感度。

[0002]

发明内容

本发明旨在针对现有技术的技术缺陷提供一种用于核磁共振成像的造影剂，以解决现有技术中核磁共振造影剂敏感性较低的技术问题。

[0007] 本发明要解决的另一技术问题是现有技术的核磁共振造影剂弛豫率较低。[0008] 本发明要解决的再一技术问题是现有技术的核磁共振造影剂成像不够清晰。[0009] 为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：[0010] 一种用于核磁共振成像的造影剂，该造影剂具有空心球壳状的微观结构，所述球壳呈三层复合结构，外层是SiO2纳米微粒，中间层是聚甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，内层是Fe3O4磁性微粒。[0011] 优选的，该造影剂是由以下方法制备的：1)制备聚丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸无规共聚单分散壳聚合物纳米微球；2)SiO2在微球表面进行聚集；3)制备中空型聚合物-SiO2纳米微球；4)中空型磁性造影剂的制备。在此基础上进一步优选的，步骤1)所述壳聚合物纳米微球为双层结构，且均以聚甲基丙烯酸作为亲水部分。

[0006]

在该方法基础上进一步优选的，该方法可以包括以下具体工序：先利用丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸进行共聚得到单分散纳米微球；而后将上述单分散纳米微球与聚甲基丙烯

[0012]

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说 明 书

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酸、二乙烯基苯，通过溶液自由基共聚方法，得到微球外层结构；再利用双层纳米微球的表面的羧基可与二氧化硅表面的硅羟基产生氢键作用，使二氧化硅在聚集体表面水解并缩聚形成壳层结构；而后利用丙酮抽取内核形成空心高分子-SiO2纳米微球结构。在反应体系中加入三氯甲烷溶解，搅拌数小时，利用三氯甲烷溶解PMA核后得到SiO2空心微球，其形态了保持稳定并且结构完整，具有良好的球形结构。最后，利用微球内表面羧基与通过二氧化硅微孔渗透入内层的铁盐，形成配位键或离子键，通过吸附空心球内部的Fe2+和Fe3+等反应物，使内层结合四氧化三铁磁性粒子。[0013] 优选的，所述SiO2纳米微粒具有介孔结构。[0014] 优选的，所述聚甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，其分子之间通过二乙烯基苯桥联。

[0015] 本发明设计的造影剂，其多层球壳结构的靶向基团和小分子配体结构对称性好，再利用顺磁性金属离子Fe3O4与小分子配体配位形成结构对称的靶向造影剂，其中小分子配体数量和靶向基团数量可控，分子量分布单一。

-1-1

[0016] 试验发现本发明制得的造影剂的弛豫率约可达16.2mMs，比小分子造影剂普遍高3倍左右，在临床使用中使成像更清晰，诊断更准确。本发明的靶向性造影剂，可以通过接枝不同的靶向基团对不同的癌症肿瘤进行检测，同时由于可高效富集在肿瘤细胞上，对于癌症的早期诊断具有积极的作用。此外，本发明造影剂水溶性好、毒性小、生物相容性好。本发明以巧妙的技术构思实现了突出的技术效果，同时成本较低、易于实现，因此具有良好的推广前景。

[0017] 附图说明书

[0018] 图1是本发明造影剂微观粒子的结构示意图。

[0019] 图2是本发明造影剂微观粒子的原子力显微镜扫描图。[0020] 图中：[0021] 1、SiO2纳米微粒 2、聚甲基丙烯酸- 3、Fe3O4磁性微粒 4、空腔二乙烯基苯共聚物具体实施方式

[0022] 以下将对本发明的具体实施方式进行详细描述。为了避免过多不必要的细节，在以下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。[0023] 以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述，表明在不改变基本功能的情况下可允许数量有一定的变动。因此，用“大约”、“左右”等语言所修正的数值不限于该准确数值本身。在一些实施例中，“大约”表示允许其修正的数值在正负百分之十(10％)的范围内变化，比如，“大约100”表示的可以是90到110之间的任何数值。此外，在“大约第一数值到第二数值”的表述中，大约同时修正第一和第二数值两个数值。在某些情况下，近似性语言可能与测量仪器的精度有关。[0024] 除有定义外，以下实施例中所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。

一种用于核磁共振成像的造影剂，该造影剂具有空心球壳状的微观结构，所述球

壳呈三层复合结构，外层是SiO2纳米微粒，中间层是聚甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，内层是Fe3O4磁性微粒。所述SiO2纳米微粒具有介孔结构。所述聚甲基丙烯酸-二乙烯基苯

[0025]

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说 明 书

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共聚物，其分子之间通过二乙烯基苯桥联。其结构如附图1所示。[0026] 其制备方法如下：

[0027] 1)制备聚丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸无规共聚单分散壳聚合物纳米微球[0028] 步骤一：首先采用“自分散”聚合的方法制备单分散(PMA-PMAA)共聚物微球。于500mL三口圆底反应瓶中加入丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸各0.2mol、AIBN(偶氮二异丁氰)0.98g、乙酸丁酯280mL，在氮气保护下，恒温70℃反应12小时，产物于55℃烘箱中烘干，得到单分散(PMA-PMAA)共聚物微球。[0029] 步骤二：用种子“自分散”聚合反应制备壳聚合物微球。将(PMA-PMAA)共聚物微球3.65g、甲基丙烯酸和二乙烯基苯各0.038mol、AIBN0.09g、乙酸丁酯100mL、正己烷35mL，加入反应瓶中，在氮气保护下，恒温75℃反应13小时，得到双层壳聚合物纳米微球。[0030] 2)SiO2在微球表面进行聚集

[0031] 以上述步骤中制备的双层壳聚合物纳米微球为模板，通过溶胶-凝胶法在PMAA表面原位生成厚度均一且形貌规整的SiO2壳层。加入55mL氨水为催化剂，利用正硅酸乙酯16.5g，经过水解和缩聚反应后合成SiO2。

[0032] 用PMAA表面PMA核作为模板沉积SiO2时，一般可生成35nm左右的独立SiO2粒子。由于PMA核对SiO2的吸附性弱，如果直接用PMA作为模版沉淀SiO2，很难得到均匀的SiO2壳层结构。而当PMA核表面共聚PMAA后，因PMAA链上的羧基或羧酸根能与正硅酸乙酯的水解产物和SiO2粒子表面的羟基形成氢键，从而诱导SiO2成核生长，最后形成规整的壳层结构。

[0033] 3)制备中空型聚合物-SiO2纳米微球

[0034] 取2.7g上述步骤中制备的SiO2壳聚合物纳米微球，在反应体系中加入15mL三氯甲烷溶解，搅拌7小时，利用三氯甲烷溶解PMA核后得到SiO2空心微球，其形态了保持稳定并且结构完整，具有良好的球形结构。[0035] 4)中空型磁性造影剂的制备

[0036] 于250mL三口圆底反应瓶中加入上述反应步骤中所得的空心聚合物微球1.2g、FeCl3·6H2O 5.8g、FeCl2·4H2O 3.3g、去离子水180mL，在氮气保护下，搅拌1h，超声2.5h，抽滤，去离子水冲洗3～5次。然后将所滤得微球加入除氧去离子水中，于85℃、高速搅拌下滴加NH3·H2O调节pH值为11～12，在氮气保护下，恒温反应2h。将上述微球加入透析袋中，用1000mL纯水透析，定期换水。透析液用滤膜过滤后，冷冻干燥即得到本发明用于核磁共振成像的造影剂。

[0037] 对以上制备的造影剂执行原子力显微镜扫描，其图像如图2所示，证明微观球状微粒结构均一，分散性好，在溶剂中不易成团，有利于造影剂在体液中的靶向定位和分散。[0038] 以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

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说 明 书 附 图

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图1

图2

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