1829例HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床特点分析

昆明医学院学报２００９，（３）：７２—７５　ＣＮ　５３一ｌ０４９／Ｒ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｋｕｎｍｉｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　１　８２９例ＨＢｅＡｇ阳性慢性乙型肝炎的临床特点分析　李武”，何贵清”，段丽芳”，孟琼　，韦嘉”，杨微波”　（１）昆明医学院第一附属医院感染科，云南昆明　６５００３２；２）昆明医学院公共卫生学院统计教研室，　云南昆明　６５００３１）　［摘要］目的同．方法通过大样本回顾性调查，比较ＨＢｅＡｇ阴性与ＨＢｅＡｇ阳性慢性乙型肝炎患者临床特点的异　对１　８２９例慢性乙型肝炎患者的住院病历进行回顾性调查，分析ＨＢｅＡｇ阴性与ＨＢｅＡｇ阳性慢性乙　ＨＢｅＡｇ阴性组的平均年龄较大；ＨＢｅＡｇ阳性组和ＨＢｅＡｇ阴性组入院时肝功能各　型肝炎患者年龄、肝功能、ＨＢＶ　ＤＮＡ定量、ＨＢＶ—ＤＮＡ前ｃ区变异、肝组织病理炎症及纤维化分级、临床诊断　及预后等指标的差异．结果项指标均有差异，ＨＢｅＡｇ阴性组的ＴＢ升高和ＡＬＢ降低更明显一些．ＨＢｅＡｇ阳性ＨＢＶ　ＤＮＡ阳性率高于ＨＢｅＡｇ　阴性组．ＨＢｅＡｇ阴性组ＨＢＶ—ＤＮＡ前ｃ区变异阳性率明显高于ＨＢｅＡｇ阳性组．ＨＢｅＡｇ阴性组的肝硬化、肝衰　竭和肝癌的构成比明显均高于ＨＢｅＡｇ阳性组；ＨＢｅＡｇ阴性组的病死率也高于ＨＢｅＡｇ阳性组．结论为肝硬化、肝衰竭和肝癌．　ＨＢｅＡｇ阴　性慢性乙型肝炎患者年龄较大、病程较长，ＨＢＶ—ＤＮＡ前ｃ区变异发生率高，ＨＢＶ　ＤＮＡ复制水平低，易发展　［关键词］乙型肝炎；慢性；乙肝病毒ｅ抗原；肝功能；乙肝病毒脱氧核糖核酸；前ｃ区变异　［中图分类号］Ｒ５１２．６２［文献标识码］Ａ［文章编号］１００３—４７０６（２００９）０３—００７２—０４　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ｏｆ　１　８２　９　Ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ＨＢｅＡｇ　Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　Ｃｈｒｏｎｉｃ　Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ＬＩ　Ｗｕ”，ＨＥ　Ｇｕｉ—ｑｉｎｇ”，ＤＵＡＮ　Ｌｉ—ｆａｎｇ”，ＭＥＮＧ　Ｑｉｏｎｇ　，ＷＥＩ　Ｊｉａ”，ＹＡＮＧ　Ｗｅｉ—ｂｏ　’　（１）Ｄｅｐｔ．ｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｔｈｅ　１ｓｔ　Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｋｕｎｍｉｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋｕｎｍｉｎｇ　Ｙｕｎｎａｎ　６５００３２；２）Ｔｅａｃｈｉｎｇ　ａｎｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｓｅｃｔｉｏｎ　ｏｆＳｔａｔｉｓｔｉｃｓ，Ｆａｃｕｌｔｙ　ｏｆＰｕｂｌｉｃ　Ｈｅａｌｔｈ，Ｋｕｎｍｉｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋｕｎｍｉｎｇ　Ｙｕｎｎａｎ　６５００３　１，Ｃｈｉｎａ）　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ｏｆ　ＨＢｅＡｇ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ａｎｄ　ＨＢｅＡｇ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ（ＣＨＢ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ａ　ｔｏｔａｌ　ｏｆ　１　８２９　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ＨＢｅＡｇ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ａｎｄ　６９５　ｅａｓｅｓ　ｏｆ　ＨＢｅＡｇ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ　ＣＨＢ　ｗｅｒｅ　ａｎａｌｙｚｅｄ　ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ　ａｇｅｓ，ｌｉｖｅｒ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ＨＢＶ　ＤＮＡ　ｌｅｖｅｌｓ，ｓｅｒｕｍ　ＨＢＶ　ＤＮＡ　ｐｒｅ－ｃ　ｍｕｔａｔｉｏｎ，ｈｅｐａｔｉｃ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｇｒａｄｉｎｇ　ａｎｄ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　ｓｔａｇｉｎｇ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｗｅｒｅ　ａｎａｌｙｚｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅｉｒ　ｓｅｒｕｍ　ＨＢｅＡｇ　ｓｔａｔｕｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ＨＢｅＡｇ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐ，ＨＢｅＡｇ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐ　ｈａｄ　ａ　ｅｌｄｅｒ　ａｖｅｒａｇｅ　ａｇｅｓ，ａ　ｈｉｇｈｅｒ　ａｄｍｉｓｓｉｏｎ　ｓｅｒｕｍ　ＴＢｉｌ，ａ　ｌｏｗｅｒ　ａｄｍｉｓｓｉｏｎ　ｓｅｒｕｍ　ＡＬＢ，ａ　ｌｏｗｅｒ　ＨＢＶ　ＤＮＡ　［基金项目］云南省教育厅科研基金资助项目　（５Ｚ０３３７Ｃ）　［作者简介］李武（１９６５　），男，云南大理市人，医学硕士，副主任医师，主要从事病毒性肝炎的基础和临床研究　工作　第３期　李武，等．１　８２９例ＨＢｅＡｇ阳性慢性乙型肝炎的临床特点分析　７３　ｌｅｖｅｌｓ　ａｎｄ　ａ　ｈｉｇｈｅｒ　ｓｅｌｑｌｍ　ＨＢＶ　ＤＮＡ　ｐｒｅ－ｃ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｒａｔｅ．Ａｎｄ　ＨＢｅＡｇ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐ　ｓｔｉｌｌ　ｈａｄ　ａ　ｈｉｇｈｅｒ　ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ　ｒａｔｉｏ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ｌｉｖｅｒ　ｆａｉｌｕｒｅ，ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ｈｃｃ）ａｎｄ　ａ　ｈｉｇｈｅｒ　ｍｏｒｔａｌｉｔｙ．　ｄ　ｗｉｔｈ　ＨＢｅＡｇ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐ，ＨＢｅＡｇ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ＣＨＢ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｈａｖｅ　ａ　ｌｏｎｇｅｒ　ｃｏｕｒｓｅ　ｏｆ　Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　Ｃｏｍｐａｒｅ．ｄｉｓｅａｓｅ，ａ　ｈｉｇｈｅｒ　ｓｅｒｕｍ　ＨＢＶ　ＤＮＡ　ｐｒｅ－ｃ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｒａｔｅ　ａｎｄ　ａ　ｌｏｗｅｒ　ＨＢＶ　ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ａｎｄ　Ｔｈｏｓｅ　ｗｉｔｈ　ＨＢｅＡｇ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ＣＨＢ　ｈａｖｅ　ｐｏｏｒ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｗｏｕｌｄ　ｂｅ　ｍｏｒｅ　ｌｉｋｅｌｙ　ｔｏ　ｄｅｖｅｌｏｐ　ｉｎｔｏ　ｈｅｐａｔｏｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ｌｉｖｅｒ　ｆａｉｌｕｒｅ，ａｎｄ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓｊ　Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ；Ｃｈｒｏｎｉｃ；ＨＢｅＡｇ；Ｌｉｖｅｒ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ；ＨＢＶ　ＤＮＡ；Ｐｒｅ－ｃ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）感染是全球面临的一　个重大公共卫生问题．为进一步探明我省慢性乙　型肝炎的临床特点，笔者对２００５年至２００８年在　软件进行统计分析．本资料适合非参数的秩和检　验．率的比较采用ｘ　检验．　我院感染科住院治疗的１　８２９例慢性乙型肝炎病　人的年龄、病程、肝功能、ＨＢＶ　ＤＮＡ定量、　ＨＢＶ—ＤＮＡ前Ｃ区变异、肝组织病理、临床诊断　及预后等指标进行了回顾性分析，现将结果报告　如下．　２结果　２．１　ＩｔＢｅＡｇ阳性和ｒｍｅａｇ阴性病例入院时肝　功能情况比较　经正态性检验，１　８２９例乙肝患者的肝功能指　标均不服从正态分布，故用中位数（Ｍ）和四分　位间距（Ｑ）进行描述，采用秩和检验进行分析，　结果见表１．　由表１可知，ＨＢｅＡｇ阳性组和ＨＢｅＡｇ阴　１对象与方法　１．１研究对象　自２００５年１月至２００８年８月在昆明医学院　第一附属医院感染科住院治疗的慢性乙型肝炎病　人１　８２９例，其中男１　４７１例，女３５８例．年龄　１～９１岁，平均（４２．０７±１４．２２）岁；ＨＢｅＡｇ阳性　性组比较，入院时肝功能各项指标均有差异　（Ｐ＜０．０５）．　组，６９５例（占３８．００％），年龄１～８０岁，平均　（３７。３６±１４．１７）岁；ＨＢｅＡｇ阴性组，１　１３４例（占　６２．００％），年龄４～９１岁，平均年龄（４４．９６±　表１　ｌｍｅＡｇ阳性和ＩｔＢｅａｇ阴性病例入院时肝功能情况　比较（Ｍ±Ｑ）　Ｔａｂ．１　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｌｉｖｅｒ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｎ　ａｄｍｉｓｓｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＨＢｅＡｇ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐ　ａｎｄ　ＨＢｅＡｇ　ｐｏｓｉｔｉｖｅｇｒｏｕｐ（Ｍ±Ｑ）　１３．４７）岁．排除急性乙型肝炎及重叠和／或混合　ＨＡＶ、ＨＣＶ、ＨＥＶ、ＨＤＶ感染；亦排除酒精性肝　病、药物肝损伤．　１．２诊断标准　全部病例的临床诊断符合２０００年西安病毒　性肝炎防治会议的诊断标准Ｉ”．　１．３检查项目　用酶联免疫法检测血清乙肝五项免疫标记物　与ＨＢｅＡｇ阳性组比较，　Ｐ＜０．０５，　Ｐ＜０．０１．　（ＨＢＶＭ），全自动生化分析仪检测肝功能、倍增　稀释法经聚合酶链反应法（ＰＣＲ）检测ＨＢＶ　２．２　ＨＢｅＡｇ阳性和ＩｔＢｅＡｇ阴性病例的临床诊　断情况　经秩和检验，ＨＢｅＡｇ阳性和ＨＢｅＡｇ阴性组的　ＤＮＡ，微板液相杂交法检测ＨＢＶ前Ｃ区变异：　Ｔ１８９６位上的核苷酸点突变．Ｂ超检查．有条件　者行肝活检．　１．４统计学处理　临床诊断严重程度不相同（Ｐ＜Ｏ．０１），且ＨＢｅＡｇ　阴性组的临床诊断严重程度更严重一些，见　表２．　全部病例逐一完成调查表后，建立数据库，　由不同的人员对原始数据进行两次输入，用ＳＰＳＳ　７４　昆明医学院学报　第３Ｏ卷　ＨＢｅＡｇ阳性组６９５　１６６（２３．８７）　１２４（１７．８４）１１９（１７．１２）４２（３１．３４）　１３６（３０．８４）　７８（１１．２２）　ＨＢｅＡｇ阴性组１　１３４　１７０（１４．９９）　１４７（１２．９６）１８２（１６．０５）９２（６８．６６）　３Ｏ５（６９．１６）　１３２（１１．６４）　合计　ｌ　８２９　３３６　２７１　３０１　１３４　４４１　２１０　与ＨＢｅＡｇ阳性组比较，”Ｐ＜０．０１　２．３　ＩｔＢｅＡｇ阳性和ＩｔＢｅＡｇ阴性病例的预后情　况　ＨＢｅＡｇ阳性和ＨＢｅＡｇ阴性病例的死亡率不相　同（Ｐ＜０．０５），ＨＢｅＡｇ阴性的死亡率反而更高一　些，见表３．　２．４　ｌｔＢｅＡｇ阳性和Ｉ－ＩＢｅＡｇ阴性病例的血清　皿ＶＤＮＡ检测情况　ＨＢｅＡｇ阳性和ＨＢｅＡｇ阴性病例入院时的　ＨＢＶ　ＤＮＡ检测结果阳性率（标准分别为：＞１０５　ｅｐ／Ｌ和＞１０４　ｅｐ／Ｌ）有差别（Ｐ＜０．０５），ＨＢｅＡｇ　阳性组ＨＢＶ　ＤＮＡ检测阳性率更高，详见表４．　２．５　Ｉ－ＩＢｅＡｇ阳性和Ｉ－ＩＢｅＡｇ阴性病例的　麟ｒ—ＤＮＡ前Ｃ区变异检测情况　ＨＢｅＡｇ阳性和ＨＢｅＡｇ阴性病例入院时的　ＨＢＶ—ＤＮＡ前Ｃ区变异阳性率有差别（Ｐ＜０．Ｏ５），　ＨＢｅＡｇ阴性组ＨＢＶ—ＤＮＡ前Ｃ区变异阳性率更　高，详见表５．　表３衄　阳性和ｒｌＢｅＡｇ阴性病例的预后情况　［ｎ（％）］　Ｔａｂ．３　ＴｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆＩｔＢｅＡｇｎｅｇａｔｉｖｅｇｒｏｕｐａｎｄ　Ｉｍ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐ　（％）］　与ＨＢｅＡｇ阳性组比较，　Ｐ＜０．Ｏ１　表４　ＨＢｅＡｇ阳性和Ｉ－ｍｅＡｇ阴性病例的血清ＩｔＢＶＤＮＡ　检测结果比较　（％）］　Ｔａｂ．４　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｓｅｒＩｌｍ　ＨＢＶ　ＤＮＡ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＩｔｔｌｅＡｇｎｅｇａ￣ｖｅｇｒｏｕｐａｎｄ　ｒｌＢｅＡｇｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐ　ｏｎ　ａｄｍｉｓｓｉｏｎ［ｎ（％）］　与ＨＢｅＡｇ阳性组比较，”Ｐ＜Ｏ．Ｏ１　表５　ｒｌ：ＢｅＡｇ阳性和ｔｉＢｅＡｇ阴性病例的ＩｔＢＶ－ＤＮＡ前　Ｃ区变异检测情况　（％）］　Ｔａｂ．５　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ￥ｅｌ＇Ｕｌｌｌ　ＩＩＢＶ　ＤＮＡ　ｐｒｅ－￣ｌｔｌｌｕｔａ－　ｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｌｉＢｅＡｇ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐ　ａｎｄ　ＩｍｅＡｇ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐ　（％）］　与ＨＢｅＡｇ阳性组比较，”Ｐ＜０．０１　２．６　Ｉ－ｍｅＡｇ阳性和ＩｍｅＡｇ阴性病例的肝活检　情况　总共对５３例乙肝患者进行了肝活检，其中　ＨＢｅＡｇ阳性组有２５例做了肝活检，ＨＢｅＡｇ阴性　组有２８例做了肝活检．炎症活动度分级（Ｇ）　ＨＢｅＡｇ阳性组和ＨＢｅＡｇ阴性组分别为：Ｇ１［９例　（３６．０％）和１４例（５０．０％）］；Ｇ２［１３例（５２．０％）和８例　（２８．６％）］；Ｇ３［３例（１２．Ｏ％）和３例（１０．７％）］；Ｃ，４［０例　（０．０％）和３例（１０．７％）］．肝纤维化分期（Ｓ）ＨＢｅＡｇ　阳性组和ＨＢｅＡｇ阴性组分别为：ＳＯ［１例（４．２％）和３　例（１０．７％）］；Ｓ１［１０例（４１．７％）和ｌ２例（４２．９％）］；Ｓ２　［１０例（４１．７％）和６例（２１．４％）］；Ｓ３［３例（１２．５％）和４　例（１４．３％）］；ｓ４［ｏ例（０．０％）和３例（１０．７％）］．由于　例数过少，无法满足ｘ　２检验的条件，未作比较．　３讨论　临床观察发现有些患者在ＨＢｅＡｇ阴转、出现　抗ＨＢｅ后仍然有转氨酶升高和肝脏的炎症坏死；　随着ＨＢＶ　ＤＮＡ检测广泛应用，发现这些患者存　在明确的病毒复制，因此将慢性乙型肝炎　（ＣＨＢ）分为ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ和ＨＢｅＡｇ阴性　ＣＨＢ两种　１．目前，全球ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ的发　病率都在增加．ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ系由不能产生　ＨＢｅＡｇ的ＨＢＶ病毒株引起，主要由ＨＢＶ前Ｃ区　第３期　李武，等．１　８２９例ＨＢｅＡｇ阳性慢性乙型肝炎的临床特点分析　７５　或核心区启动子变异，是ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ发生　的主要机制．常见的变异包括前ｃ区第１８９６位　核苷酸Ｇ被Ａ替换而出现终止密码子ＴＡＧ，导致　蛋白翻译停止，ＨＢｅＡｇ不能合成．ＨＢＶ核心区　启动子区域（ＢＣＰ）在１７６２位和１７６４位的Ａ—Ｔ　和Ｇ—Ａ突变，影响前Ｃ区ｍＲＮＡ转录，减少　ＨＢｅＡｇ合成而表现为ＨＢｅＡｇ阴性　．ＢＣＰ和前Ｃ　区突变可同时存在１３，７１．　本研究的１　８２９例住院慢性乙型肝炎患者中，　ＨＢｅＡｇ阴性组的平均年龄（４４９６　４－１３．４７）岁大于　ＨＢｅＡｇ阻陛组平均年龄（３７３６＿＋１４１７）岁（Ｐ＜Ｏ．Ｏ１），　提示ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙型肝炎的病程可能长于　ＨＢｅＡｇ阳性慢性乙型肝炎，与文献报道一致，前　者可能由后者发展而来，与ＨＢＶ慢性感染过程　中，宿主失去对ＨＢＶ野生株复制的耐受性并清除　ＨＢｅＡｇ有关吲．ＨＢｅＡｇ阳性组和ＨＢｅＡｇ阴性组入　院时肝功能各项指标均有差异，ＨＢｅＡｇ阴性组的　ＴＢ升高和ＡＬＢ降低更明显一些，表明该组肝损　伤较重．ＨＢｅＡｇ阴性组的肝硬化、肝衰竭和肝癌　的构成比明显均高于ＨＢｅＡｇ阳性组，提示ＨＢｅＡｇ　阴性组的临床诊断更严重一些．ＨＢｅＡｇ阴性组的　病死率也高于ＨＢｅＡｇ阳性组．提示对ＨＢｅＡｇ阴　性患者应该早期治疗，以延缓或阻止病情进展．　两组均有明显的ＨＢＶ　ＤＮＡ复制，ＨＢｅＡｇ阳性组　人院时的ＨＢＶ　ＤＮＡ阳性率高于ＨＢｅＡｇ阴性组，　提示前者复制水平总体上高于后者，与文献报道　一致　．两组入院时的ＨＢＶ—ＤＮＡ前Ｃ区变异检　测结果表明，ＨＢｅＡｇ阴性组ＨＢＶ—ＤＮＡ前Ｃ区变　异阳性率明显高于ＨＢｅＡｇ阳性组，提示　ＨＢＶ—ＤＮＡ前ｃ区变异与ＨＢｅＡｇ阴性密切相关．　因肝活检例数过少，不能比较两组的病理情况，　可扩大样本量，进一步研究．　总之，无论ＨＢｅＡｇ阳性还是ＨＢｅＡｇ阴性慢　性乙型肝炎，病毒复制是引起肝炎活动的重要原　因．在临床治疗中，积极降低病毒载量，将有助　于减轻肝损害，从而最终减少肝硬化、肝衰竭及　肝细胞癌的发生率［８】　・［参考文献］　［１］　中华医学会传染病与寄生虫病学分会和肝病学分会．　病毒性肝炎防治方案［Ｊ］．中华肝脏病杂志，２０００，８：　３２４—３２９．　［２］中华医学会肝病学分会、感染病学分会．慢性乙型肝炎　防治指南［Ｊ］．　中华肝脏杂志，２００５，１３（１２）：８８１—　８９１．　１　３　Ｊ　ＨＡＤＺＩＹＡＮＮＩＳ　Ｓ　Ｊ，ＶＡＳＳＩＬＯＰＯＵＬＯＳ　Ｄ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｅ　ａｎｔｉｇｅｎ—ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，　２００１，３４（４）：６１７—６２４．　１４　Ｊ　ＨＥＮＧ　Ｄ　Ｕ，ＴＯＮＧ　Ｌ　Ｉ，ＨＵＡＹＵＡＮ　ＺＨＡＮＧ，ｅｔ　１ａ．Ｃｏｒｒ－　ｅｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ　（ＨＢＶ）ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ　ａｎｄ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｂａｓａｌ　ｃｏｒｅ　ｐｒｏｍｏｔｅｒ／ｐｒｅｃｏｒｅ　ｗｉｔｈ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｆｅａｔｕｒｅｓ　ｆｏｃｈｒｏｎｉｃ　ＨＢＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ【Ｊ］．Ｌｉｖｅｒ　Ｉｎｔ，２００７，２７　（２）：２４０—２４６．　【５　Ｊ　ＣＨＥＮＣＨ，ＬＥＥＣＭ，ＬＵＳＮ，ｅｔａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａ—　ｎｃｅ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　ｂ　ｖｉｕｒｓ（ＨＢＶ）ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ　ａｎｄ　ｐｒｅｃｏｒｅ　ａｎｄ　ｃｏｒｅ　ｐｒｏｍｏｔｅｒ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ａｆｆｅｃｔｉｎｇ　ＨＢＶ　ｅ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｔａｉｗａｎ【Ｊ　Ｊ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００５，４３　（１２）：６０００—６００６．　【６　Ｊ　ＹＡＮＧＨＩ，ＹＥＨ　ＳＨ，ＣＨＥＮＰ　Ｊ，ｅｔａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｂｅ—　ｔｗｅｅｎ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　ｂ　ｖｉｕｒｓ　ｇｅｎｏｔｙｐｅ　ａｎｄ　ｍｕｔａｎｔｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｊ　Ｎａｉｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔ，　２００８，１００（１６）：１１３４—１１４３．　１７　Ｊ　ＦＵＮＫ　Ｍ　Ｌ，ＲＯＳＥＮＢＥＲＧ　Ｄ　Ｍ，ＬＯＫ　Ａ　Ｓ．Ｗｏｒｌｄ—ｗｉｄｅ　ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ＨＢｅＡｇ－ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ａｎｄ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｅｃｏｒｅ　ａｎｄ　ｃｏｒｅ　ｐｒｏｍｏｔｅｒ　ｖａｒｉａｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｖｉｒａｌ　Ｈｅｐａｔ，２００２，９（１）：５２—６１．　［８］薛云平，邬小萍，温志立，等．５２０例慢性乙型肝炎　ＨＢｅＡｇ阴性与阳性患者临床和ＨＢＶ—ＤＮＡ比较分析　［Ｊ］．实用临床医学，２００７，８（８）：２５—２７．　【９］ＣＨＵ　Ｃ　Ｊ，ＨＵＳＳＡＩＮ　Ｍ，ＬＯＫ　Ａ　Ｓ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ｓｅｒｕｍ　Ｈ—　ＢＶ　ＤＮＡ　ｌｅｖｅｌｓ　ｄｕｒｉｎｇ　ｄｉｆｅｒｅｎｔ　ｓｔａｇｅｓ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｌＪｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００２，３６：１４０８—１４１５．　（２００９一Ｏ１—１５收稿）