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中医创新理论研究新进展暨其治疗进行性肌营养不良

2022-06-26 来源:汇智旅游网
2008年3月第5卷第7期

・中医中药・

中医创新理论研究新进展暨其治疗进行性肌营养不良

丁洋1,李峰1,王文奎2,关静1,王岭2,倪量1,张丽君1,赵雪松1

(1.北京中医药大学基础医学院,北京100029;2.北京泰一和中医药研究所,北京

100076)

[摘要]肌营养不良是一组原发于肌肉组织的遗传病,临床上缓慢起病,表现为进行性加重的骨骼肌萎缩与无力。这

类病的社会危害性大,且能稳定遗传,将长期危害人类健康。西医在基因治疗尚未突破前,目前用的各种药物均有一定局限性或副作用。目前中医各家治疗本病,理论上尚难统一,治疗还是以改善临床上肌肉功能为主,尚不能根本上完全治愈。“五脏阴阳”辨证纲领和“三维守恒”治疗法则的提出,将极大地提高中医治疗肌营养不良的疗效。[关键词]肌营养不良;现状;中医治疗;进展[中图分类号]R685[文献标识码]B[文章编号]1673-7210(2008)03(a)-071-03肌营养不良(musculardystrophy,MD)是一组原发于肌肉组织的遗传病,临床上缓慢起病,表现为进行性加重的骨骼肌萎缩与无力,主要累及肢体近端肌肉,极少数为远端,腱反射消失,肌肉假性肥大[1]。流行病学研究表明,MD中发病率最高的是DMD,为300/100万。瑞典的一份统计报告表明,16岁以下儿童中BMD发病率为16/100万,LGMD发病率为8/100万,FSHD发病率为8/100万,CMD的发病率为25/100万[2]。

西医在基因治疗尚未突破前,目前用的各种药物均有一定局限性或副作用;而且,这类病的社会危害性大,由于患者肌肉损害进展快,多数患者没有工作机会并逐渐失去生活自理能力,生活质量差,家庭和社会承受较大负担;另外,MD能稳定遗传,除DMD和CMD外,均能将致病基因稳定遗传给子代,将长期危害人类健康。

中医认为,进行性肌营养不良症属中医学“痿证”范畴,是一种遗传性疾病,多由肝、脾、胃、肾虚损,元气不足所致,为内伤致痿。临床从上述脏腑入手,运用中医虚损致痿学说、

十脾胃学说、痰瘀相关学说指导临床,辨证应用参苓白术散、

全大补丸、右归丸、虎潜丸、资生丸等,能缓解症状,稳定病情。同时鼓励患者调节饮食,舒畅情志,加强锻炼激发战胜疾病的信心,改善生活质量,取得一定的临床疗效。

在本病的治疗方面,中医辨病有效,辨证论治,疗效显著,优势明显,所以有进一步深入研究挖掘的必要。1国内外研究现状及分析1.1西医研究进展1.1.1病因病机方面

根据患者肌肉萎缩累及部位可分为多种类型:Duchenne/Becker型肌营养不良(Duchenne-typeandBecker-typemusculardystrophy,DMD/BMD)、Emery-Dreifuss型肌营

九七三”计划中医理论研究专项资助课题(2005CB523506)[基金项目]“

肢-带型养不良(Emery-Dreifussmusculardystrophy,EDMD)、

肌营养不良(Limb-Girdlemusculardystrophy,LGMD)、面-肩-肱型肌营养不良(facioscapulohumeralmusculardystrophy,

远端肌营养不良(distalmusculardystrophy)和眼咽肌型FSHD)、

肌营养不良(oculopharyngealmusculardystrophy,OPMD)等[3]。另外,先天性肌营养不良(congenitalmusculardystrophy,CMD)是出生后即发病的一类严重型肌营养不良;强直性肌营养不良是肌强直性疾病伴有进行性肌无力和肌肉耗竭,主要表现为远端肢体和面肌无力,是一种多系统损害的肌病,可伴有性腺萎缩、秃发、心脏和精神障碍。

肌营养不良作为一种遗传病,现已鉴定到29个基因座位与34种不同类型(亚型)的MD相关。其中DMD的致病基因为dystrophin,常染色体显性遗传的LGMD致病基因有my-otilin、laminA/C和caveolin3,常染色体隐性遗传的LGMD致病基因有calpain3、dysferlin、α-sarcoglycan、β-sarcoglycan、γ-sarcoglycan、δ-sarcoglycan、telethonin、titin和TRIM32,ED-MD的致病基因有emerin和laminA/C,先天性肌营养不良的致病基因有lamininα2、α7-integrin、fukutin和FKRP,面肩肱型的致病基因是FSHMD1A,眼咽型致病基因是PABPN1等。

目前鉴定到的每一个肌营养不良致病基因,都已报道了多个突变位点,即不同的MD患者或家系可能携带同一基因的不同突变。针对目前鉴定的22个MD致病蛋白中共发现1152个突变位点:dystrophin有597个突变位点,myotilin有2个,laminA/C有63个,caveolin3有12个,calpain3有119个,dysferlin有39个,α-sarcoglycan有47个,β-sarcogly-can有25个,γ-sarcoglycan有20个,δ-sarcoglycan有8个,telethonin有2个,emerin有78个,lamininа2有67个,а7-in-tegrin有3个,fukutin有8个,FSHMD1A有1个,PABPN1有5个,FKRP有25个,selenoproteinN有12个,titin有10个,

液循环,保护胃肠黏膜屏障,减轻肠道内毒素引起的肠壁血管通透性增高,防止肠腔中细菌毒素进入血液循环,抑制肠道细菌易位,防止内毒素血症的发生,可有效地防治MODS。故应用祛瘀通浊法佐治重度颅脑损伤可以能扩张脑部血管、改善脑部血液循环,促进脑细胞功能恢复,减少和消除颅脑损伤的后遗症,改善患者多种机能状态,提高患者生存质量。

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(收稿日期:2007-11-29)

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TRIM32有1个,collagenViа3有5个,collagenVIа2有3个

突变位点。1.1.2治疗情况1.1.2.1基因治疗

治疗方法:Duchenne肌营养不良症(DMD)是致死性神经肌肉系统X连锁隐性遗传病,是人类肌营养不良症中最常见和最严重的类型。患者通常为男性,一般3~5岁发病,主要表现为全身骨骼肌进行性无力、萎缩和小腿腓肠肌假性肥大,血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平很高,随着病情加重,12~13岁前丧失行走能力,20岁左右死于呼吸衰竭或心力衰竭[4,5]。发病率为活产男婴的1/3500,位于各种肌营养不良症之首[6]。

(1)载体:基因治疗的一个重要环节是载体。包括质粒载体、腺病毒载体、反转录病毒载体、腺相关病毒载体、人体免疫缺陷病毒载体、杂交载体。

(2)目的基因:最初基因治疗DMD的研究方案都是将全长dystrophincDNA作为治疗的目的基因,通过非病毒载体导入肌细胞,其表达效率低下。目前用于治疗DMD的目的基因为截短的、但仍能维持最基本功能的抗肌萎缩蛋白基因。

(3)靶细胞:DMD肌肉病变范围广泛,累及骨骼肌、膈肌、肋间肌、心肌。骨骼肌分布范围广,占人体的40%,而呼吸肌麻痹是DMD患者主要死因,转染膈肌及肋间肌至关重要,心肌基因转染的难度也较大。寻找一种对肌肉细胞有特异结合的配体,加上肌肉特异性启动子,有希望在肌肉细胞得到高效表达。

存在困难:迄今为止,DMD的基因治疗仍存在许多问题。①目的基因:dystrophin基因太大,操纵十分困难,病毒载体容量有限,故在有效改善有功能的dystrophin小基因研究上尚须进一步探索。②病毒载体:腺病毒感染效率高,但免疫源性大且表达时间有限。腺相关病毒载体是较为理想的病毒载体,无致病性,无免疫源性,能长期表达,但其载体容量有限(<5kb),在病毒载体改进上人们仍需努力。③基因治疗途径方面,如何使目的基因广泛转染骨骼肌并实现心肌和膈肌及肋间肌的转染,是基因治疗研究的重点和难点。④免疫方面:机体天然免疫和获得性免疫防御机制可阻碍或限制基

被救活”肌细胞坏死[7]。体液免疫反应不因转导的范围,引起“

是基因治疗的主要障碍,细胞免疫引起细胞毒T细胞介导的针对“被救活”肌细胞的毒性反应,是基因治疗中要避免的关键。⑤dystrophin基因及相关蛋白功能尚需进一步研究,DMD患者肌细胞不仅缺乏dystrophin,也缺乏DAP,对DAP在DMD发病机制中的作用有待进一步阐明[8]。1.1.2.2骨髓干细胞移植

骨髓干细胞移植被认为是目前最有前途的治疗方法,动物实验中已取得有益的进展。但是DMD的骨髓干细胞移植为同种异基因移植,需进行大剂量放疗预处理,对受体产生损伤,而且会出现移植物抗宿主病等并发症[9]。

通过使用骨髓干细胞进行移植以治疗基因缺陷,需要进行同种异体骨髓干细胞移植。为抑制免疫反应和腾空骨髓龛,移植前需进行放疗。在此过程中,我们可能会遇到如下问题:放射损伤、骨髓抑制、免疫排斥和GVHD。这些不良反应如不能迅速改善,将严重影响受体的生存和治疗效果。

[1]

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综上所述,本病迄今尚无有效治疗方法,现今对DMD的治疗仍无有效办法,药物治疗只能暂时缓解但无法阻止病情进展。最具前景基因治疗也还是问题重重,尚未实现较大突破。西医目前主要着眼于建立准确快速的基因诊断方法[10],用于携带者筛查及产前诊断是预防本病的关键。目前临床上无有效治疗手段。1.2中医研究现状

中医“痿病”是指脏腑内伤,肢体筋脉失养,而致肢体筋脉弛缓,软弱无力,日久不用,甚则肌肉萎缩,或瘫痪为主要临床表现的一种病症。肾为先天之本,脾为后天之本。脾主肌,本病治疗仍应法脾肾为本,补肾益脾,脾胃功能健旺,气血津液充足,脏腑功能转旺,有利于痿病恢复。

宋氏等[11]将本病分为脾胃虚损,气血不足;脾肾阳虚,痰瘀阻滞;肝肾亏虚,髓枯筋痿;元气亏虚,精微不运等四型辨证论治,效果确切。

邓氏[12]认为本病属本虚标实,以脾肾虚损为本,痰瘀互结为标,治法宜标本兼顾。重滋肾健脾,化痰消瘀。

林氏[13]通过临床观察,发现气虚痰结型在临床上占一定的比例,并总结出益气化痰、生肌起痿等治疗方法用于临床,取得较好的疗效。

沙氏[14,15]以“治痿独取阳明”为治疗本病的主要治疗原则。本病早期是脾肾两虚,但以脾虚为主。晚期脾肾极虚,以肾虚为主。具体治法:健脾补肾、益气养血、活血通络、强壮腰膝等。

健生化之源;补肝肾、佐平肝熄风;施氏[16]按补益脾气、

治血化瘀、化痰散结;疏通、松解神经这四种思路进行治疗,效果确切。

金氏[17]在治疗上采用针药结合功能训练治疗本病:针刺是根据中医瘘证理论,畅调机体气血,恢复和维持机体正常生理活动,手足阳明经是多血多气的经络,可起到调节身体气血功能,调理脾胃,逐步改善身体状态,滋养全身,为身体恢复奠定物质基础,而断续波可提高神经肌肉的兴奋性,通过一定时间及功能训练,能使受损的肌纤维得到恢复,使萎缩肌纤维及结构得到改善。

李氏等[18]从从奇经论治杜氏型肌营养不良症:奇经八脉

濡纵横交错于十二正经之间,对十二正经的气血起着贮藏、

养和灌溉的作用,其本身功能是由正经的流溢之气所形成,故奇经病变多为虚证,此为其本;因流溢之气不足,病变多伴瘀象,此为其标。在治疗中以补为主、以通为辅,即所谓寓通

养荣生肌治法,疗效显著。于补,采用扶元起萎、

综上所述,中医“痿病”是指脏腑内伤,肢体筋脉失养,而致肢体筋脉弛缓,软弱无力,日久不用,甚则肌肉萎缩,或瘫痪为主要临床表现的一种病症。肾为先天之本,脾为后天之本,脾主肌,本病治疗仍应法脾肾为本,补肾益脾,脾胃功能健旺,气血津液充足,脏腑功能转旺,有利于痿病恢复。

而目前中医各家治疗本病,理论上尚难统一,治疗还是以改善临床上肌肉功能为主,尚不能从根本上完全恢复肌肉功能,亟待创新性理论来指导,从而真正治愈本病。1.3中医治疗肌营养不良创新理论的提出

进行性肌营养不良对于中医药界也算是难题,但十余年来通过大量的筛选研究和严格的科学验证,普遍认为中医药

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达标本兼治之目的[20]。

在预防和治疗进行性肌营养不良方面有较大潜力。

1.3.1理论研究

《难经・七十七难》曰:“上工治未病,中工治已病”。我们认为,中医所指的未病实际上是那些尚未明显表现出临床症状而体内已经发生病理变化的疾病,需要及早治疗和预防,防止其进展和恶化。因此,连续追踪机体的变化,从疾病尚未发病就开始参与治疗,建立系统合理的治疗原则和治疗体系,符合中医药治未病的一贯思想,亦是中医药治疗的优势所在。

此外,中医学认为,外因通过内因才能发挥作用,而中医学讲究治病求本正是这一理论的体现。从病因学上来说,中医学十分强调内因在发病学上的主导地位。如《灵枢・五变》篇说:“肉不坚,腠理疏,则善病风……五脏皆柔弱者,善病消瘅……小骨弱肉者,善病寒热……粗理而肉不坚者,善病痹。”又说:“皮肤薄而不泽,肉不坚而淖泽。如此肠胃恶,恶则邪气留止,积聚乃作,脾胃之间,寒温不次,邪气稍至,蓄积留止,大聚乃起。”《灵枢・本藏》也说:“心下则藏外,易伤于寒,易恐以言。心坚则藏安守固;心脆则善病消瘅热中。心端正则和利难伤;心偏轻则操持不一,无守司也……肺小则少饮,不病喘渴;肺大则多饮,善病胸痹、喉痹、逆气……肝脆则善病消瘅、易伤……脾偏倾则善满善胀也……肾大则善病腰痛,不可俛仰,易伤以邪。”清・吴德汉在《医理辑要・锦囊觉后编》中说:“要知易风为病者,表气素虚;易寒为病者,阳气素弱;易热为病者,阴气素衰;易伤食者,脾胃必亏;易劳伤者,中气必损。”凡此,都说明由于脏腑组织有坚脆刚柔的不同,故不同体质的人对病邪的反应性亦不一样,生病情况就有差别,此即体质因素对致病因子的易感性。

《灵枢・百病始生》对疾病的产生指出:“邪不能独伤人,此必因虚邪之风,与其身形,两虚相得,乃客其形。”这进一步论证了外界各种致病因素只有通过机体内部的作用,才能产生戕害人体的作用。因为脏腑、肌肉、皮毛坚脆的不同,而导致不同禀赋体质的人,罹患疾病的类型有所差别。

本课题组负责人王文奎等通过对中医理论学术演变的梳理,强调在临床上中医治疗学的核心是脏腑辨证和以阴阳为主体的八纲辨证,两者可统合为“五脏阴阳”辨证纲领。并提出五脏各有所主,其中肝、脾、肾具有最主要的影响,这是“三维守恒”治疗法则的基础。这些都可在历代中医各家学说中找到依据,更得到了临床应用的验证。

[19]

2总结

根据文献研究,提示我们对于进行性肌营养不良的病患可进行两方面的治疗:①进行性肌营养不良家族史的幼童,如果早期治疗,可预防发病;②已经发病的病人,根据“三维守恒”疗法进行治疗。

从肝脾肾入手,结合本理论的代表成方———泰和济生方(以“五脏阴阳”理论为指导,依据“三维守恒”治疗法则)临床治疗进行性肌营养不良的良好效果,有理由进行进一步的临床研究和治疗。现本治疗方法应用正在积极申报国家自然科学基金课题,以待进一步推广实施,以期造福更多病患。

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1.3.2临床研究

先天性肌营养不良症状主要原因是由于禀受父母之精气不足,尊致小儿肝肾俱损,脾气虚弱而致,久则痰瘀互结,留着肌肉不去,形成了错综复杂的病理状态。久病不愈,日渐气血衰败、五脏俱败,最后衰竭导致死亡。“三维守恒”治疗原则的要点是:在自然界五行之中,任意三行之间就存在生克关系,有生克就必然要平衡,五行之内,三行平衡,其他两行自然就会趋于平衡,进而达到平衡;在人体五脏之中,以肝、脾、肾三脏作为重中之重、治中常调,可收事半功倍之效,共

[20]王文奎.中医论治艾滋病[J].中国工程科学,2004,6(1):45.

(收稿日期:2007-11-29)

CHINAMEDICALHERALD中国医药导报73

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