铜绿假单胞菌治疗策略

铜绿假单胞菌作为一种条件致病菌常定植于正常人的呼吸道 , 皮 肤粘膜以及医疗设备等处。 当患者免疫力低下 , 长期使用广谱抗生素 , 糖皮质激素及接受吸氧、气管插管机械通气时 , 铜绿假单胞菌大量繁 殖, 往往导致严重下呼吸道感染。因为铜绿假单胞菌的耐药及复发率 高 , 故临床治疗较为困难。为更好地预防和控制医院感染，建议应采 取以预防为主， 加强对铜绿假单胞菌的耐药性监测， 及早进行菌株鉴 定和药敏检测， 避免大量和长期使用同一类型的抗菌药物， 并规范抗 菌药物的应用，具体措施如下： 一、阻断病原菌播散

医院加强对高危患者的病原菌监测， 尤其将下列患者列为目标监 测的重点：住在 ICU、接受过广谱抗菌药物治疗或抗菌药物治疗效果 不佳的患者， 留置各种导管以及合并慢性基础疾病的患者。 对目标监 测患者进行主动筛查和定期监测， 及时发现、 早期诊断铜绿假单胞菌 感染与定植患者。如：患者的呼吸道长期定植铜绿假单胞菌，到多家 医院就诊导致其克隆传播，致使不同医院间存在同一克隆株的

PA,因

此，加强对铜绿假单胞菌定植患者的监控， 是控制克隆株播散的关键。 有文献报导 PA克隆朱主要在 ICU病房流行，原因可能为 ICU 住院患 者病情重、自身免疫力低下，多接受过侵入性治疗，因此，加强病区 （尤其是重点科室） 的消毒、隔离和监控工作， 阻断外源性传播媒介， 是有效控耐药 PA在医院感染发生和流行的重要途径。

二、加强监测抗铜绿假单胞菌的药物及其敏感性

目前可用于治疗铜绿假单胞菌感染的药物基本有六类：青霉素 类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环 β-内酰胺类，氨基糖苷类和喹 诺酮类，另外多黏菌素类 （如黏菌素，多黏菌素 B）以及磺胺类

（甲磺灭 脓、磺胺嘧啶银 ）主要用于铜绿假单胞菌的局部感染的治

疗。多黏菌 素B也用于难治性的铜绿假单胞菌感染的全身治疗。

2011年中国 C H IN E T 铜绿假单胞菌耐药性监测显示铜绿假单胞

菌对阿米卡星的耐 药率最低，为 14． 3%，对头孢哌酮和氨曲南的耐药率最高，分别为 31.7%和 38.9%，对其他抗菌药物的耐药率为

19～30%，耐药率从低 到高依次为：阿米卡星 ＜头孢吡肟 ＜头孢他

啶 ＜头孢哌酮一舒巴坦 ＜环 丙沙星 ＜哌拉西林一他唑巴坦 ＜庆大霉素 ＜美罗培南 ＜亚胺培南 ＜哌拉 西林＜头孢哌酮 ＜氨曲南。

（1）青霉素类药物 包括哌拉西林、哌拉西林 /他唑巴坦、美洛西林、 替卡西林、 替卡西林／克拉维酸， 其中以哌拉西林最常用于铜绿假单 胞菌导致的肺部感染。

（ 2）头孢菌素类药 物包括头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、头孢 匹胺是铜绿假单胞菌的敏感药物。 头孢他啶是目前针对铜绿假单胞菌 作用最强的药物，头孢吡肟对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相似， 头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良好的抗菌作用， 可用于铜绿假单胞菌感 染的联合治疗用药， 头孢匹胺对铜绿假单胞菌的作用与头孢哌酮和哌 拉西林相似或略优。

（ 3）碳毒霉烯类药物 该类药物抗菌谱特别广，抗菌活性强。治疗

PA 感染应首选敏感药物碳青霉烯类，并且初始剂量宜大，以增强其

迅速的杀菌能力和延长药物浓度依赖性的药物后效应。

（4）单环 β-内酰胺类药物 该类药物包括氨曲南， 对铜绿假单胞菌 的作用低于头孢他啶，与庆大霉素相近，可对抗金属酶。

（ 5）氨基糖苷类药物 该类药物包括妥布霉素、庆大霉素、阿米卡 星，铜绿假单胞菌对氨基糖苷类药物的敏感性依次为阿米卡星 ＞妥布 霉素＞庆大霉素，因此，对庆大霉素、妥布霉素耐药的菌株对阿米卡 星可能敏感，氨基糖苷类药物常用于铜绿假单胞菌感染的联合治疗用 药。协同效果最好的是阿米卡星与头孢他啶组合。

（ 6）喹诺酮类药物 该类药物包括环丙沙星、左氧氟沙星、诺氟沙 星，对铜绿假单胞菌都有较好的抗菌活性， 其中环丙沙星优于同类其 他药品。

（ 7）其他类药物 磷霉素结构独特、耐酶、抗菌机制特异，有抗铜 绿假单胞菌的作用，但抗菌活性不强。 三、药物治疗

具有抗假单胞菌活性的药物包括抗假单胞菌青霉素及其与 β- 内

酰胺酶抑制剂复合制剂 （替卡西林、 羧苄西林、哌拉西林、美洛西林、 阿洛西林、哌拉西林一他唑巴坦、替卡西林。克拉维酸）、抗假单胞 菌头孢菌素及其与 β- 内酰胺酶抑制剂复合制剂（头孢他啶、头孢哌 酮、头孢吡肟、头孢哌酮 - 舒巴坦）、抗假单胞菌碳青霉烯

类、氨 曲南、抗假单胞菌喹诺酮、氨基糖苷类、磷霉素及多黏菌素等。

1. 目前推荐用于治疗铜绿假单胞菌的药物 1.1 β内酰胺类抗生素

1）半合成青霉素类：哌拉西林

（2）第三代头孢菌素：头孢哌酮、头孢噻肟、头孢匹胺、头孢他啶 等。

（ 3）碳青酶烯类：亚胺培南 /西司他丁、美罗培南、比阿培南、多尼 培南等。

（ 4）第 4 代头孢菌素：近年来新开发的头孢立定最突出的特点是具 有极强的抗铜绿假单胞菌活性， 其作用是氨曲南的 4 倍，是头孢他啶 的 4~16 倍。

1.2 β内酰胺类抗生素与 β内酰胺酶抑制剂组成的复方抗生素

（ 1）安灭菌：阿莫西林 +克拉维酸。 （ 2）特美汀：替卡西林 +克拉维酸。 （ 3）舒普深：头孢哌酮 +舒巴坦。 （ 4）特治星：哌拉西林 +他唑巴坦等。

1.3 氨基糖苷类抗生素

（ 1）阿米卡星。 （2）妥布霉素等。

1.4 氟喹诺酮类

（1）环丙沙星。 （2）氧氟沙星。

（3）氟罗沙星等。

2. 目前推荐用于铜绿假单胞菌感染的治疗方案

2.1 轻度感染，使用哌拉西林（或环丙沙星） +妥布霉素。 2.2 中~重度感染，采用上诉 3代头孢菌素 +阿米卡星。

2.3 极严重或伴有免疫功能受损的患者采用亚胺培南（或氨曲南） +

阿米卡星。

2.4 联合应用 β 内酰胺类（如头孢吡肟、头孢他啶或氨曲南）和氨

基糖苷类抗生素（如阿米卡星）对铜绿假单胞菌有协同作用。铜绿假 单胞菌对这两类药物有交叉耐药的菌株仅占 1.3%。

2.5 头孢吡肟与氨曲南合用，对铜绿假单胞菌有协同作用。

2.6 联合应用阿奇霉素和氟罗沙星。因为阿奇霉素虽然本身无抑制 铜

绿假单胞菌的作用， 但可抑制该菌生物被膜的形成， 增加氟罗沙星 对生物被膜的渗透性，提高后者抗铜绿假单胞菌的作用。

2.7 局部用药。经纤支镜反复做支气管肺泡灌洗，或经雾化器吸入 方

式局部给予阿米卡星或头孢他啶， 可作为铜绿假单胞菌肺炎的一种 辅助疗法。

2.8 铜绿假单胞菌噬菌体是一种生态制剂。它是细菌病毒，具有高 度

特性，能在细菌胞内繁殖，最终将菌细胞裂解。临床上已将其用于 呼吸道和皮肤等处治疗铜绿假单胞菌的感染。

对于非多重耐药铜绿假单胞菌感染或病情较轻的患者可采取具 有抗假单胞菌活性抗菌药物的单药治疗， 通常采用 B- 内酰胺类抗生 素，如酶抑制剂复合制剂（哌拉西林 - 他唑巴坦、头孢哌酮 - 舒巴

坦）、头孢菌素类（头孢他啶、 头孢吡肟）或碳青霉烯类 （美罗培南、 亚胺培南）。

氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在 β- 内酰胺类过敏或其他原因不能 使用时采用， 或作为联合治疗用药。 对多重耐药铜绿假单胞菌感染或 重症患者常需要以敏感的 β- 内酰胺类抗生素为基础的联合治疗，并 尽可能避免患者近期使用过的抗菌药物。β - 内酰胺类抗生素与氨基 糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物联合可提高对铜绿假单胞菌的抗菌活 性，荟萃分析结果显示，联合用药组病死率均低于单药治疗组。

铜绿假单胞菌肺炎治疗的国内外指南常推荐联合用药，包括抗 假单胞菌 β- 内酰胺类 + 氨基糖苷类，或抗假单胞菌 β- 内酰胺类 + 抗假单胞菌喹诺酮类，或抗假单胞菌喹诺酮类 + 氨基糖苷类；也可 采用双 β- 内酰胺类联合治疗。而对碳青霉烯类耐药尤其是广泛耐药 或全耐药铜绿假单胞菌的肺部感染， 国外推荐上述联合的基础上再加 多黏菌素的治疗。 针对 铜绿假胞菌肺炎初始治疗的抗菌药物选择见下 表 （肝功能正常成年患者给药方案 ）： 抗菌药物

给药方案

选用下面一种药物 哌拉西林／他佐巴坦 静脉注射，每 6 小时 1 次 4.5g 头孢毗肟 静脉注射，每 8-12 小时 1 次 1-2g 头孢他定

静脉注射，每 8 小时 1 次 2g

亚胺培南 -西司他丁

静脉注射，每 6 小时 1 次 500mg 或每 8 时1次 1g

美罗培南

静脉注射，每 8小时1次 1g

小

氨曲南

a

静脉注射，每 8 小时 1 次 2g

加用下面一种药物 庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星 左氧氟沙星 环丙沙星

静脉注射，一日 1 次 7mg/kg 静脉注射，一日 1 次 7mg/kg 静脉注射，一日 1 次 20mg/kg 静脉注射或口服，一日 1 次 750 m g 静脉注射或口服，每 8 小时 1 次 400

cbb

m g （a 一般作为青霉素过敏患者的备用药物， b 应调整剂量使血清谷

浓 度＜ 1ug/ml ；c 应调整剂量使血清谷浓度＜ 4-5ug/ml）

抗假单胞菌青霉素类和头孢菌素类及其与酶抑制剂复合制剂均属于 时间依赖性抗生素，血清药物浓度高于 MIC 的时间 %（T＞MIC%） 与临床疗效密切相关。这类药物需日剂量分 3-4 次给药，以加强杀 菌作用和提高临床疗效。 碳青霉烯类可通过延长滴注时间提高对铜绿 假单胞菌严重感染或耐药菌感染的疗效， 如美罗培南可缓慢持续静脉 输注 2-3 h 。

氨基糖苷类药物是浓度依赖性抗生素， 临床实施氨基糖苷类药物 日剂量单次给药方案来控制感染性疾病。 环丙沙星和左氧氟沙星均为 浓度依赖性抗菌药物， 左氧氟沙星日剂量单次给药， 环丙沙星日剂量 分 2-3 次给药。

美国临床实验室标准化研究所（ CLSI）建议，对铜绿假单胞菌

严重感染患者的治疗， 用大剂量抗假单胞菌青霉素或加酶抑制剂复合 制剂，并推荐与氨基糖苷类或氟喹诺酮类联合应用。 目前已发现十四、 十五元环大环内酯类抗生素：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等在体外 能抑制铜绿假单胞菌生物被膜的形成。 喹诺酮类药物与大环内酯类无 拮抗作用， 在细菌生物被膜形成初期有较强渗透性。 克拉霉素与加替 沙星联合应用，在抑制铜绿假单胞菌生物被膜同时加强了抗菌药物的 渗透性，起到了较好的杀菌作用。 诺氟沙星也是一种铜绿假单细胞菌 敏感性相对较高的抗菌类药物， 对抗呼吸道感染效果明显， 与阿奇霉 素以及哌拉西林联合使用后， 可进一步增强整体药效。 三联用药对铜 绿假单细胞菌的抑制力度明显更强，整体用药效果明显增强。

四、掌握目前 PA 耐药趋势 铜绿假单胞菌临床感染类型分为菌血症、 肺炎、烧伤和手术部位 感染、脑膜炎、眼科术后感染和泌尿道感染。随着 PA 耐药率增加 , 且呈多重耐药 ,其趋势是 :对碳青霉烯类仍最敏感 ,但敏感率已经下降 甚至明显下降 ;头孢哌酮 /舒巴坦钠和哌拉西林 / 三唑巴坦对 PA 显示较 好抗菌活性 ;头孢他啶和头孢吡肟抗 PA 活性与碳青霉烯类相仿或略 优 ;喹诺酮类对 PA 耐药率不断增加 ,而氨基糖苷类仍保留较好活性。 在我国,因为头孢哌酮 /舒巴坦钠和头孢他啶对 PA的良好抗菌活性 ,在 尚未威胁生命的中重度感染可以作为首选药物。

五、研发新药

针对耐药 PA 的耐药机制探索新的药物作用靶点，如：作用于外 排泵系统的外排泵抑制剂 （1）CCCP是最典型的质子泵抑制剂，通 过抑制细菌细胞膜主动外排系统能量来源的跨胞浆膜质子浓度梯度， 来破坏外排系统的主动外排作用，使药物在细菌体内的蓄积浓度增 加。（2）植物来源外排泵抑制剂研究发现，粉防己碱能够使多药耐药 的铜绿假单胞菌对氧氟沙星的耐药性明显降低， 不同浓度的粉防己碱 在与铜绿假单胞菌作用不同时间后， 原来的 M IC 值可以降低 23倍～ 27 倍。可以考虑将主动外排泵抑制剂粉防己碱作为一种治疗耐药铜 绿假单胞菌辅助药物， 增强铜绿假单胞菌对氧氟沙星的敏感性， 从而 提高抗菌药物疗效。（3）有研究发现不同浓度穿心莲内酯可在 mRNA 水平抑制铜绿假单胞菌外排泵 MexA B-OprM 的表达，使其恢复对抗 菌药物的敏感性。 （4）近来研究还发现了一种新的外排泵抑制剂： MC-207，110。这是一种广谱的泵抑制剂，对铜绿假单胞菌所有四类 外排泵均有抑制作用。 因此，外排泵抑制剂可和抗生素联合应用于抗 菌治疗。