乳腺癌实验动物模型的研究进展

２０１８年２月　中国比较医学杂志　ＣＨＩＮＥＳＥ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　Ｃ０ＭＰＡＲＡＴＩＶＥ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ　Ｆｅｂｒｕａｒｙ，２０ｌ８　Ｖ０１．２８　ＮＯ．２　第２８卷第２期　１ｌ、　《研究进展《　、　、　ｅ　；；、　乳腺癌实验动物模型的研究进展　李日飞　，袁　娜　，冶冬阳　，李日勇　，李姚涵　，左儒楠　，时　晰　，陈　强　，　李引乾　（１．西北农林科技大学动物医学院，陕西杨凌州７１２１００；２．徐州医科大学，听觉与平衡医学研究所，江苏徐　２２４００２；４．北京大学医学部，北京１００１９１）　２２１００４；３．江苏沿海地区农业科学研究所，江苏盐城【摘要】　乳腺癌是女性最常见的自发性恶性肿瘤，给女性健康造成了严重威胁。而对乳腺癌的相关研究及　治疗方法的探索上，在一定程度上需要依赖于乳腺癌实验动物模型得以实现。理想的乳腺癌实验动物模型应与人　类乳腺癌在肿瘤分子特性及生物学行为等方面存在共性，以便于研究各种乳腺癌的发病机制及治疗新药的开发。　本文对５种乳腺癌实验动物模型的研究进展进行了综述，以期为人乳腺癌的诊断和治疗提供依据。　【关键词】　乳腺癌；实验动物模型；研究进展　【中图分类号】Ｒ一３３　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７１—７８５６（２０１８）０２—０ｌ１３—０６　ｄｏｉ：ｌ０．３９６９．ｉ．ｉｓｓｎ．１６７１—７８５６．２０１８．０２．０２０　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ａｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ＬＩ　Ｒｉｆｅｉ‘ＹＵＡＮ　Ｎａ　，ＹＥ　Ｄｏｎｇｙａｎｇ　，ＬＩ　Ｒｉｙｏｎｇ　，ＬＩ　Ｙａｏｈａｎ　，，ＺＵＯ　Ｒｕｎａｎ　，ＳＨＩ　Ｘｉ　，ＣＨＥＮ　Ｑｉａｎｇ　，　ＬＩ　Ｙｉｎｑｉａｎ　（１．Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔ　Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｏｒｅｓｔ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｙａｎｇｌｉｎｇ　７　１　２　１　００，Ｃｈｉｎａ；　２．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ａｕｄｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｂａｌａｎｃｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ｏｆ　Ｘｕｚｈｏｕ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｕｚｈｏｕ　２２１００４；３．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｃｏａｓｔａｌ　Ａｒｅａ　ｏｆ　Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｙａｎｃｈｅｎｇ　２２４００２；４．Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｍｉｎｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ，Ｐｅｋｉｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ＣｅｎｔｅｒＢｅｉｊｉｎｇ　１００１９１）　，【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｍｏｓｔ　ｃｏｍｍｏｎ　ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ　ｉｎ　ｗｏｍｅｎ．ｃａｕｓｉｎｇ　ａ　ｓｅｒｉｏｕｓ　ｔｈｒｅａｔ　ｔｏ　ｗｏｍｅｎ’ｓ　ｈｅａｌｔｈ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ａｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅｌｓ　ｈａｖｅ　ｂｅｅｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｔｏｏｌｓ　ｉｎ　ｂｒｉｎｇｉｎｇ　ｉｎｓｉｇｈｔｓ　ｉｎｔｏ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ，ａｓ　ｗｅｌｌ　ａｓ　ｉｎ　ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｏ　ｒｅｖｅａｌ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｖａｒｉｏｕｓ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒｓ　ａｎｄ　ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｄｒｕｇｓ，ｉｄｅａｌ　ａｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｈｏｕｌｄ　ｓｈａｒｅ　ｓｏｍｅ　ｃｏｍｍｏｎ　ｔｕｍｏｒ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｗｉｔｈ　ｔｈａｔ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ，ｆｉｖｅ　ｔｙｐｅｓ　ｏｆ　ｅｘｐｅｒｉｍｃｎｔａｌ　ａｎｉｍａｌ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｍｏｄｅｌｓ　ｗｅｒｅ　ｉｎｃｌｕｄｅｄ，ｗｈｉｃｈ　ｍａｙ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ａ　ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ；ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ａｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅｌ；ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　乳腺癌是全球第二大最常见的癌症，２０１２年全　球乳腺癌新发病例达１６７０万　，且乳腺癌的发病率　年仅美国女性乳腺癌新发病例已经超过２３１０００人，　男性患者乳腺癌新发病例约为２３５０人　。随着乳　腺癌相关研究的不断深入，乳腺癌动物模型得到了　每年呈逐渐攀升趋势。据美国癌症协会统计，２０１５　［基金项目］江苏省大学生创新创业基金（１６６２１６３２，ＫＹＬＸ１４　１４５５，２０１６１０３１３００２Ｚ）。　［作者简介］李日飞（１９９１一），男，汉族，硕士，研究方向：新兽药研发。Ｅ．ｍａｉｌ：ｌｒｆｎｗｓｕａｆ＠１６３．ｔｏｍ　［通信作者］李引乾，教授，博士，研究方向：兽医药理与毒理学。Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｙｉｎｑｉａｎ６２８＠１６３．ｃｏｒｎ　１　１４　中国比较医学杂志２０１８年２月第２８卷第２期　ｃＩ１　１　Ｊ　Ｃｏｍｐ　Ｍｅｄ，ＦｅｂｒｕａｌＹ　２０１　８，Ｖｏ［２８　【ｌ＿２　广泛应用，在严格控制有关条件的情况下，进行乳　腺癌发生发展规律以及药物作用机制等基础实验　研究，然后进一步作临床观察，以寻找预防治疗乳　腺癌的有效措施。一个理想的动物模型对研究人　类疾病有及其重要的作用，本文就乳腺癌实验动物　模型的制作与评价研究现状作一综述。　１　自发性实验动物乳腺癌模型　发生乳腺癌最常用的方式是化学诱导。诱导性乳　腺癌动物模型可通过给动物注射二甲基苯蒽（７，　１２－ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚ（ａ）ａｎｔｈｒａｃｅｎｅ，ＤＭＢＡ）或Ｎ一甲基一　一　亚硝基脲（Ｎ—ｎｉｔｏｓｏ—Ｎ　ｍｅｔｈｙｌｕｒｅａ，ＮＭＵ）而建立　、．　处女雌性（ＢＡＬＢ／ｃＤＢＡ／２）Ｆ１代杂交小鼠注射一二　甲基苯蒽（ＤＭＢＡ）可诱发潜伏期为７个月的乳腺　癌　。ｓＤ大鼠尾静脉注射ＮＭＵ（５０　ｍｇ／ｋｇ），乳腺　肿瘤约在１４～２１周出现，醋酸甲羟孕酮（１１１￣＂一　ｄｒｏｘｙｐｒ０ｇｅｓｔｅｒｏｎｅ　ａｃｅｔａｔｅ，ＭＰＡ）与二甲基苯蒽（ＤＭ—　自发性乳腺癌是指未经人ｌ丁干预，在一定年龄　阶段自然发生的一类癌症。目前已培育出小鼠自　发性乳腺癌品系有Ｃ３Ｈ系、Ａ系、ＣＢＡ／Ｊ系以及　ＴＡ２系等，大鼠自发性乳腺癌品系有Ｆ３３４系、ＡＣＩ　系、Ｗｉｓｔａｒ大鼠以及ｓＤ大鼠等　。ＴＡ２小鼠是天津　医科大学培育的近交系小鼠，基因表型稳定，在无　任何外来化学药物等诱癌刺激下，具有很高的自发　性乳腺癌发生率，且病理学分析表明ＴＡ２小鼠乳腺　癌细胞呈　阴性　。经产ＴＡ２小鼠自发性乳腺癌　发病率达８４．１％，乳腺癌发生的平均时间为３３０　ｄ　以内；处女ＴＡ２小鼠自发性乳腺癌发病率达　４１．４％，乳腺癌发生的平均时间为４５０　ｄ以内；雄性　ＴＡ２小鼠乳腺癌发病率达３２％，乳腺癌发生的平均　时间为４７９　ｄ以内　。ＳＰＩ细胞系来源于自发性的　无免疫原性和无转移性患有管内乳腺癌的１８月龄　ＣＢＡ／Ｊ雌性小鼠体内，这种小鼠模型非常适合具有　转移性和免疫原性乳腺癌的相关研究　。来自于　ＢＡＬＢ／Ｃ处女雌性小鼠Ｍ０５肿瘤细胞是另一种含　有被证实染色体组型的自发性乳腺癌模型　，Ｍ０５　肿瘤含有两个不同的细胞系：具有上皮细胞特征的　细胞系（ＬＭ０５一Ｅ）和成纤维细胞系（ＬＭ０５一Ｆ）［４　Ｊ。　ｃ３Ｈ小鼠自发性乳腺癌发病率高，６～１０个月龄雌性　小鼠乳腺癌自然发生率达８５％～１００％，乳腺癌通过　乳汁而不是胎盘途径传播　，因而是常用的白发性　乳腺癌模型动物。　自发性乳腺癌动物模型有其极大的优势，这种　动物最大的特点是无需经人工干预，在一定年龄阶　段就可自然发生。从乳腺癌发生学上来看，这些自　发性乳腺癌与人体乳腺癌相近，应用自发性乳腺癌　实验动物可进行乳腺癌病因、发病、防治及抗癌药　物筛选的研究。但自发性乳腺癌动物模型也有缺　点，不同实验动物个体因受到各种因素的影响，乳　腺癌发生存在差异，实验周期长，花费较多。　２诱发性实验动物乳腺癌模型　人工诱导（物理、化学及生物因素等）实验动物　ＢＡ）联合应用可使乳腺癌发生的潜伏期缩短至３个　月，增加了乳腺癌的发病率　。致癌物质二甲基苯　蒽（ＤＭＢＡ）可诱导乳腺癌中细胞周期蛋白１（ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１）和原癌基因（ｃ—Ｍｙｃ）的表达增加　ＢＡＬＢ／ｃ　小鼠持续使用醋酸甲基孕酮（ＭＰＡ）可诱导具有１　年潜伏期乳腺癌的发生，且发病率为７９％　盛住　钰等　选择顺铂（ＤＤＰ）低剂量诱导及体内外交　致瘤结合的方法建立ｉ阴性乳腺癌耐药小鼠模　，　该模型的特点是在传统的化疗药物单纯诱导的綦　础上进行改进，增加了体内外交叉致瘤的方法，逐　步提高耐药性，并缩短了致瘤时间，为　阴性乳腺　癌临床个体化治疗及耐药逆转研究等提供参考　骨化三醇处理的乳腺癌大鼠模型，其肿瘤潜伏期『ＪＩ】　显扩大，肿瘤的发生率及多样性降低，同时　致Ｊ｛ｊ　ＮＭＵ处理的肿瘤也大量发生退化　。　诱发性乳腺癌实验动物模型较容易制作，诱　剂选择范围大且较稳定，我们可以根据研究的需　要，使用不同的诱变剂，从而制作　所需的实验动　物模型。注射化学药物一段时间后，肿瘤便会…　现，但是肿瘤的发生位点却是不可预知的，同一动　物可能有多个肿瘤出现。此外，［大１实验动物个体　异以及诱变剂的类型，肿瘤的发生和潜伏期部存　差异，诱发模型参差不齐，对人体乳腺癌的精准研　究造成了一定影响。化学诱导模型主要用于乳腺　癌预防及早期致癌因素的研究，但通常不』Ｉｊ于抗癌　药物的研究　。　３移植性实验动物乳腺癌模型　移植性实验动物乳腺癌模型是将乳腺癌组织　或细胞接种于实验动物而培养出来的模型，其有很　多优点　：①可获得乳腺癌细胞系；②肿瘤细胞可　以在同一天移植入实验动物的一个特异性位点；　肿瘤细胞生长可在不同动物间进行复制。移卡亢性　模型是目前最常用实验动物肿瘤模型，尤其是人类　中国比较医学杂志２０１８年２月第２８卷第２期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃｏｍｐ　Ｍｅｄ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０１８，Ｖｏｌ　２８．Ｎｏ．２　１　ｌ５　异种移植物模型¨　，其根据移植物来源不同可分为　同种移植物模型和异种移植物模型。　３．１　同种移植物模型　了持续使用ＴＭ２０８药物治疗乳腺癌的耐药性情况，　并且鉴定了肿瘤ｐＥＧＦＲ表达水平与肿瘤生长抑制　的关系。Ｙｅｎ等¨　研究了将良性和恶性的肿瘤移　同种移植物模型是将实验动物（如啮齿类动　物）乳腺癌的细胞系或组织接种至同种或同品系免　疫功能正常的动物体内¨　。目前已经建立了一些　同种移植物模型，如小鼠４Ｔ１模型，４Ｔ１细胞系是从　来源于自发性乳腺癌Ｂａｌｂ／ｃｆＣ３Ｈ小鼠品系的一个　亚群体系中分离得到的…。有证据表明，４Ｔ１小鼠　植物植入裸鼠体内来制造裸鼠移植物模型，从而通　过造影剂为恶性肿瘤的病变提供一个初步筛选的　工具。具体做法是将具有分裂特征的纤维瘤细胞　的恶性移植物（细胞和ＭＤＡ—ＭＢ２３１细胞）和良性移　植物同时移植入裸鼠的两侧，移植成功率可达　９０％。５周之后，声波图上显示，良性和恶性移植物　乳腺癌细胞系移植入免疫功能正常的同品系小鼠　体内，从而来模拟人乳腺癌发展和转移情况，此种　方法比将人乳腺癌细胞系（异种移植物）移植人免　疫功能缺陷小鼠体内，以此来观察肿瘤发展和转移　情况更加有效　。源自于小鼠乳腺癌的细胞系（如　来源于ＢＡＬＢ／ｃ近交系小鼠的４Ｔ１细胞或Ｃ５７／　ＢＬｋ６近交系小鼠的Ｅ０７７１细胞）已经在相关文献　中广泛报道和利用，从而使具有这种细胞系的同品　系小鼠模型的适用性得到了该领域学术界的认可　和接受…　。　这种模型将来源于小鼠的乳腺癌细胞移植入　同品系小鼠体内有两个好处¨　：首先，同种移植物　模型利用免疫功能正常的小鼠，从而来评价在乳腺　癌发生发展进程和转移过程中免疫应答的作用¨　；　其次，同种移植物模型可使实验动物产生相同的肿　瘤，这些肿瘤体积大，肿瘤生长速度和转移速度也　较异种移植物模型快，临床应用效果较异种移植更　有效。同种移植模型是模拟癌症发生发展的重要　策略，对研究人类乳腺癌有很重要的作用。然而，　同种移植物模型也有一定的局限性：小鼠乳腺癌与　人类乳腺癌存在一定的差异，小鼠乳腺癌是以癌症　研究工具为手段人工制作的疾病模型，而不是自然　发生的疾病。此外，人和小鼠的乳腺癌基质细胞也　存在差异，例如间充质干细胞（ｍａｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｉｌｓ）的恶性转化程度也不一样¨　。　３．２异种移植物模型　异种移植物模型是将人类的乳腺癌细胞或组　织移植入免疫缺陷型实验动物体内　。目前，在大　多数乳腺癌临床前试验研究中，ＭＣＦ一７、Ｔ４７一Ｄ和　ＭＤＡ．ＭＢ一２３１这３种人类乳腺癌细胞系应用的最　广　。实验动物多为免疫缺陷型品系的啮齿类动　物，两种最常用的品系分别是重症联合免疫（ｓｅｖｅｒｅ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｉｍｍｕｎｅ　ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ＳＣＩＤ）小鼠和裸鼠品　系　１７］。Ｊｉ等¨引在人类乳腺癌异种移植小鼠上研究　的体积达到４　ｃｍ　（直径约２　ｃｍ），使人的肿瘤在裸　鼠体内得到了较好的复制，该研究为人类疾病的治　疗提供了参考。Ｘｉｎ等　将２００　ＩｚＬ　ＭＣＦ一７细胞悬　液（５×１０。）注射人雌性裸鼠左胸廓乳腺脂肪垫中，　一段时间后肿瘤的大小可达到１００～３００　ｍｍ　，以此　为动物模型来研究槲皮素（Ｑｕ）在乳腺癌治疗上的　作用。　在癌症研究中，将永生化的人乳腺癌细胞系移　植入免疫功能不全鼠科动物体内制作的乳腺癌动　物模型是最简单、最常用的模型系统　。细胞系异　种移植物模型是连接体内和体外研究重要的桥　梁　。细胞系异种移植物模型明显的优势表现在　以下３个方面：①清楚的了解人乳腺癌细胞系的特　征；②模拟人肿瘤的特征；③降低研究成本，可快速　诊断。然而，异种移植物模型也有其不足之处，尤　其在新药研发方面有致命的弱点，临床前研究与临　床用药结果有差异　。细胞系异种移植物模型的　局限性表现在以下几个方面：①免疫缺陷动物肿瘤　的发生导致来自免疫系统对癌症发生、发展及治疗　反应的主要作用被忽视；②人的肿瘤与动物基质之　间联系中断；③部分移植物存在免疫排斥反应，裸　鼠存活率低；④高度的同质性，在临床乳腺肿瘤中　很难反应瘤内的异质性。　４　乳腺癌远处转移实验动物模型　乳腺癌转移实验动物模型有多种形式，主要包　括肺转移、脑转移、肝转移等动物模型，但其中以骨　转移实验动物模型研究最为广泛。　４．１　乳腺癌肺转移实验动物模型　乳腺癌肺转移实验动物模型可通过皮下、乳垫　原位及尾静脉接种乳腺癌细胞而建立　。曹让娟　等　利用慢病毒载体获得了能够稳定表达ＧＦＰ的　乳腺癌细胞系，将此细胞以皮下注射方式接种于　ＢＡＬＢ／ｃ裸鼠皮下，从而建立自发性乳腺癌肺转移　ｌｌ　６　Ｎ比较医学杂志２０Ｉ　８年２月第２８卷第２｝９ｊ　Ｃｈｉｎ　Ｊ（ｈｉｎｉｌ）Ｍｅｄ．ｈ１）ｌ＇ｔＪ　ＥｌＩ　ｖ　２０Ｉ　８．Ｖ．Ｉ．２８．ＮＩｌ＿２　模型，８周后在原位彤成直　约Ｉ５　ＩｌｌＩＩ１的肿瘤块，病　理音ｑ榆肺部肉眼未　转移灶，但在激发光（４４８　ｎｍ）　下可见转移灶呈绿色点状分布。杜鹃等　ＧＦＰ．　模型，病理组织学观察表明３种细胞不同程度发　生＿『较高的乳腺癌肝转移，门静脉接种是乳腺癌　肝转移模型的重要建模手段，吖能也适用于其它　ＭＤＡ—ＭＢ一２３ｌ—ＨＭ（对照组）和ＦＯＸＣｌ—ＭＤ　Ａ—ＭＢ一　癌症肝转移模型的建立。胡孝渠等　利川ｔ　Ｈｅｒ２　阳性细胞系ＳＫＢｒ一３成功建立自发性乳腺癌　转移　２３　ｌ－ＨＭ（实验组）单细胞悬液（每毫升２×１０　）接种　于裸鼠左侧第二乳头的脂肪垫，并观察肿瘤细胞的　成瘤性，对照组肺部有明　的转移灶形成，而实验　纰基本无转移灶，说明ＦＯＸＣ１能够明显抑制乳腺癌　模型，厅法是采用瘤组织裸鼠体内反复传代的方法　（第一代原位乳腺癌模型＜ｓＫ　一３乳腺癌细胞株接　种至裸鼠第二对乳腺脂肪垫＞建模成功后进而进　的帅转移　龚宏霞等　将第３代处于对数生长期　的４ＴＩ—ｌｕｃ细胞用ＰＢＳ稀释至每毫升ｌ　ｘ　ｌ０　细胞，　０．１　ｍＬ细胞悬液通过尾静脉接种丁ＢＡＬＢ／（·小鼠　（卡Ｈ当】　每只ＢＡＩ　Ｂ／（　小鼠接种ｌ　Ｙ　ｌ０’个４Ｔ１．１ｕ（－　行第－－．｛ｔ原位种植。最后进行第　代原位种植），建　立了一个高效的，特异性较高的白发性乳腺癌肝转　移模型，在ｌ３／１　６（８ｌ％）只裸小鼠ｒ｝１发生ｒ肝转　移，而在所有剖解的小鼠中，肺转移均未¨｛现，说明　经反复传ｔ＇ｔ？Ｌ腺癌细胞ＳＫＢｒ一３出现了明显的嗜肝　性的特点，为肝转移发病机制和治疗提供了理想的　动物模型。　４．３　乳腺癌骨转移实验动物模型　细胞），制作小鼠乳腺癌实验性肺转移模型，接种２ｌ　ｄ后小鼠乳腺癌肺转移率高达１００％，组织病理学观　察町　肺内有肿瘤细胞转移灶，与正常肺组织相　比，转移瘤细胞排列紧密、核大深染、核膜清晰、核　仁明显，分裂相多　，病理组织学诊断为浸润性癌　巢　这ｉ种办法建立的乳腺癌实验性肺转移模型，　乳腺癌骨转移模型在女性中的发病牢高达　８０％，但目前乳腺癌骨转移的预防和治疗还受到一　定的限制。针对乳腺癌骨转移模型机制的研究是　目前罔内外学者研究的热点　如图ｌ是乳腺痛骨转　移模型机制的模式图“　。　为进一步研究乳腺癌的发病机理及治疗提供了良　好的动物模　、　４．２　乳腺癌肝转移实验动物模型　乳腺癌肝转移实验动物模　可通过门静脉接　种及瘤组织肝脏内接种而建立　。Ｇｏｄｄａｒｄ等　为了提高乳腺癌肝转移模型的建模效率及可实用　性，采用小鼠门静脉注射的方法使肿瘤细胞直接　富集在肝脏部位。具体做法是将　种同源性乳腺　肿瘤细胞系（Ｄ２Ａ】，Ｄ２．ＯＲ和４ＴＩ）经门静脉接　种于免疫良好的ＢＡＬＢ／ｃ小鼠，制作乳腺癌肝转移　自发性乳腺癌模型　Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　；　ｍ０ｄｅｌｓ　ｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ　乳腺癌骨转移模型的建模方法有多种形式，主　要包括，未梢器官骨定殖模　：骨内注射法、［Ｉ发性　骨转移模型：原位注射法、试验性骨转移模型：系统　（全身）注射法，全身注射又分为尾静脉注射和动脉　或左心室注射。Ｓｌｏａｎ等　通过对高表达０￣ｖ１３３　白的雌性Ｂａｌｂ／ｃ小鼠胫骨上端注射乳腺上皮细胞　系６６ｃ１４，结果显示表达ｃ￣ｖ［３３整合素对破骨细胞招　……………………………　实验性转移模型　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　出　鬻　初级悲性肿　Ｊ二皮细胞．问充磺　循环血栓　瘤血符形成　转｛ｔ（ＥＭＴ）浸润ｉ　形成　：　Ｐｒｉｍａｒｙ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ＥＭＴ　Ｉｎｖａｓｉｏｎ　Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　ｎｅｏｐｌａｓｍ　Ｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ　ｉ　Ｅｍｂｏｌｉｓｍ　图１　乳腺确　罱　转移模式　Ｆｉｇ．１　Ａ　ｍｏｄｅｌ　ｓｋｅｔｃｈ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｌ【’ａｎ【‘ｅｒ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｈｏｎｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　中国比较医学杂志２０１８年２月第２８卷第２期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃｏｍｐ　Ｍｅｄ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０１８，Ｖｏ１．２８．Ｎｏ．２　ｌ１７　募及骨吸收有促进作用。Ｚｉｂｌｙ等　通过皮下将同　品系鼠乳腺癌细胞系１３７６２经Ｆｉｓｈｅｒ　３４４鼠右后肢　注射其体内获得肿瘤，将肿瘤（实体瘤）切割后经骨　内注射移植人同品系鼠的胸腰椎骨。结果显示，移　植入椎骨中的肿瘤生长与脊髓压迫综合症自然发　病过程的复制是相一致的。Ｇｈａｊａｒ等　为了研究　存在在骨中隐匿散布的肿瘤细胞，他们将能够表达　绿色荧光蛋白（ＧＦＰ）的ＭＤＡ．ＭＢ一２３１细胞原位注射　至非肥胖性糖尿病联合免疫缺陷（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ）的小　鼠乳腺中。结果发现，ＧＦＰ阳性和Ｋｉ６７阴性细胞群　聚集在股骨和胫骨骨髓的微血管内皮上。一些研　究者将新鲜的来源于病人的肿瘤细胞和组织进行　原位移植，但是自发性骨转移模型复制成功的却很　少。ＤｅＲｏｓｅ等　从来自４９例不同乳腺癌病人的　原发性或转移性肿瘤样品中，分离得到一系列的细　胞系，然后将其移植到雌性ＮＯＤ／ＳＣＩＤ小鼠中，但　仅仅只有一个原始细胞系（ＨＣＩ一００７）在２只小鼠中　有自发性骨转移。在制作骨转移模型的过程中，有　时会发生肺转移，但一些研究表明乳腺癌更容易向　骨转移。Ｇａｒｃｉａ等　通过荧光成像证明了通过给　动物侧部尾静脉注射Ｂ０２细胞后，在注射后第一个　３　ｈ内发现肺部有荧光，但向骨转移更为明显。乳　腺癌骨转移模型使用最广泛且可信的方法是心脏　注射。一些乳腺癌细胞系经心脏注射可在骨骼上　成功复制出溶骨病变模型，并且已经用于乳腺癌介　导的骨转移的预临床研究　。乳腺癌骨转移模型　在动物模型中不是很常见，但目前是人们研究的热　点问题。乳腺癌骨转移模型对鉴别和检查人乳腺　癌骨转移发生发展有一定的作用，但这种模型的复　制较为困难，容易发生他处转移，所以理想的骨转　移模型还需人们进一步研究和探索。　５　乳腺癌转基因实验动物模型　转基因动物模型是指将一个外源基因插入动　物的ＤＮＡ中，使得含有该基因的编码蛋白质高表达　或低表达，从而来研究其在致癌过程中的作用　。　这种模型选择的动物大都为小鼠，且研究的多数蛋　白质受鼠乳腺肿瘤病毒（ｍｏｕｓｅ　ｍａｍｍａｒｙ　ｔｕｍｏｒ　ｖｉｒｕｓ，ＭＭＴＶ）启动子的控制　，ＭＭＴＶ控制的致癌　基因可导致各种乳腺癌的发生。脂连接蛋白　（ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ，ＡＰＮ）在健康人血液中高表达，而在乳　腺癌病人中表达较低。Ｄｅｎｚｅｌ等　将鼠乳腺肿瘤　病毒（ＭＭＴＶ）调控元件ＰｙＶ—ｍＴ致癌基因插入ＡＰＮ　裸鼠体内，从而建立了裸鼠乳腺癌模型，然后检测　肿瘤发生、动力学及动物存活数。结果显示，在　ＡＰＮ裸鼠中，ＭＭＴＶ—ＰｙＶ—ｍＴ诱导肿瘤发生延迟，同　时肿瘤的生长率也降低了。ＭＭＴＶ．Ｗｎｔ一１转基因小　鼠是研究乳腺癌发病机理，Ｗｎｔ信号通路与乳腺癌　关系及抗乳腺癌药物研究与筛选的良好动物模　型　。转基因动物模型的蛋白修饰可以使乳腺癌　的发病率提高，这可能会导致其他肿瘤也同时发　生。乳腺癌转基因实验动物模型的优点是复制肿　瘤的成功率高，结果可靠，但其价格昂贵，技术要求　较高，复制容易发生转移，肿瘤的发生位点有不可　预知性　６　结语　［　以上综述了５种乳腺癌实验动物模型，其各有　１　优缺点。研究者应根据实验研究的需要，而选择不　同的动物模型制作方法。一个理想的动物模型应　尽可能与人类疾病相一致，这样所研究出来的成果　才能应用到人类疾病的诊断和治疗上。随着生物　技术与实验动物学的不断发展，乳腺癌的研究也越　来越深入，研究方法也在不断的完善，对实验动物　模型选择应更为严格。因此，研究工作者要在动物　模型制作上进行创新或在原有基础上进行改造，制　作出与人类疾病尽可能相同的动物模型，这对人类　疾病诊断和治疗具有重要意义。　参考文献　一一一［　［　２　３　～一一ｌ　１８　中国比较医学杂志２０１８年２月第２８卷第２期　Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃｏｍｐ　Ｍｅｄ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０１　８，Ｖｔ　Ｉ．２８　Ｎ　２　（１０）：８５５—８６４．　［２４］　曹ｉ　娟，翟艳华，卿旭，等　季ｌ腺癌细胞Ｍ１）Ａ—ＭＢ一２３　１月』ｆＪ｝々　移模型的建立及其评价［Ｊ］　吉林大学学报：医学版，２０１１，　３７（３）：４０３—４０６．　［８］　Ｃｕｒｒｉｅｒ　Ｎ，Ｓｏｌｏｍｏｎ　ＳＥ，Ｄｅｍｉｅｅｏ　ＥＧ，ｅｔ　ａ１．Ｏｎｅｏｇｅｎｉｃ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｉｎ　ＤＭＢＡ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｍｏｕｓｅ　ｍａｍｍａｒｙ　ｔｕｍｏｒｓ　［Ｊ］．Ｔｏｘｉｃｏｌ　Ｐａｔｈｏｌ，２００５，３３：７２６—７３７．　［２５］　杜娟ＦＯＸＣＩ抑制乳腺癌体内肺转移及ＣＡＲＭ１通过化点特　［９］　Ｌａｎａｒｉ　Ｃ，Ｍｏｌｉｎｏｌｏ　ＡＡ，Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ　ＣＤ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｍｍａｒｙ　ａｄｅｎ０ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ　ｂｙ　ｍｅｄｒ０　ｙｐｒ（’ｇｅｓｔｅ　ｒＩ＇ｎｅ　ａｃｅｔａｔｅ　ｉｎ　ＢＡＬＢ／ｃ　ｆｅ—　ｍａｌｅ　ｍｉｃｅ［Ｊ］Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ，１９８６，３３（２）：２１５—２２３．　［１Ｏ］　盛佳钰，陈红风．顺铂诱导三阴性乳腺癌４Ｔ１耐药小鼠模型　的建立［Ｊ］中国实验动物学报，２０１５，２３（５）：４６６—４７３．　Ｋｒｉｓｈｎａｎ　ＡＶ，Ｓｗａｍｉ　Ｓ，Ｆｅｌｄｍａｎ　Ｄ．Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ａｃ—　ｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｄｉｅｔａｒｙ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ａｎｄ　ｅａｌｅｉｔｒｉｏｌ　ｉｎ　ａｎ　ａｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ：ｈｎｐｏｒｔａｎｅｅ　ｏｆ　ｍａｍｍａ￣ＣＹＰ２７Ｂ１　ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］Ｊ　Ｓｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，２０１３，１３６：　２８９—２９５．　［１２］　Ｌａｃｒａｉｘ　Ｍ，Ｌｅｃｌｅｒｅｑ　Ｇ．Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅｓ　ａｓ　ｍｏｄｅｌｓ　ｆｏｒ　ｂｒｅａｓｔ　ｔｕｍｏｕｒｓ：ａｎ　ｕｐｄａｔｅ¨］　Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　Ｔｒｅａｔ，２００４，８３（４）：２４９—２８９　［１３］　Ｐｅａｒｓｏｎ　ＨＢ，Ｐｏｕｌｉｏｔ　Ｎ．Ｍｏｄｅｌｉｎｇ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｉｎ　ｖｉｖｏ—Ｍａｄａｍｅ　Ｃｕｒｉｅ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｄａｔａｂａｓｅ．ＮＣＢＩ　Ｂｏｏｋｓｈｅｌｆ『Ｍ］．Ｌａｎｄｅｓ　Ｂｉｏｓｃｉ—　ｅｎｅｅ，２０００　［１４］　Ｒａｓｈｉｄ　ＯＭ，Ｔａｋａｂｅ　Ｋ．Ａｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅｌｓ　ｆｏｒ　ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａ—　ｅｏｋｉｎｅｔｉｅｓ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ　Ｔｏｘｉｃｏｌ，２０１　５，１１（２）：２２１—２３０．　［１５］　Ｏｔｔｅｗｅｌｌ　ＰＤ，Ｃｏｌｅｍａｎ　ＲＥ，Ｈｅｌｅｎ　Ｉ．Ｆｒｏｍ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ　ｔｏ　ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ：ｍｕｒｉｎｅ　ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｌｍｅｒ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｕｓｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　Ｔｒｅａｔ，２００６，９６（２）：１叭一１ｌ３　［１６］　Ｒｏｓｌａｎｄ　ＧＶ，Ｓｖｅｎｄｓｅｎ　Ａ，Ｔｏｒｓｖｉｋ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｎｌ　ｃｕｌｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ｂｏｎｅ　ｎｌａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｈｕｍａｎ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ　ｕｎｄｅｒｇｏ　ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２００９，６９（１３）：５３３１—５３３９．　［１７］　Ｃｌａｒｋｅ　Ｒ．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｐｒｅｅｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅｌｓ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｄｒｕｇ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００９，１　１（Ｓｕｐｐｌ　３）：￥２２．　［１８］　Ｊｉ　ＸＷ，Ｊｉ　ＳＭ，Ｌｉ　ＲＴ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ—ｐｈａｒｍａｃ０ｄｙｎａｍｉｃ　ｍｏｄｅｌｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ＴＭ２０８　ａｎｄ　ＥＧＦＲ·－ＴＫＩ　ｒｅｓｉｓｔ—　ａｎｔｅ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｘｅｎｏｇｒａｆｌ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｉｎ，２０１６，３７（６）：８２５—８３３．　［１９］　Ｙｅｎ　ＴＨ，Ｌｅｅ　ＧＤ，Ｃｈａｉ　ＪＷ，ｅｔ　ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｍｕｒｉｎｅ　ｘｅｎｏｇｒａｆｌ　ｍｏｄｅｌ　ｆｏｒ　ｃｏｎｔｒａｓｔ　ａｇｅｎｔ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｌｅｓｉｏｎ　ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ　ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ［Ｊ］Ｊ　Ｂｉｏｍｅｄ　Ｓｃｉ，２０１６，２３（１）：４６．　［２０］　Ｘｉｎ　Ｚ，Ｗａｎｇ　Ｑ，Ｙａｎｇ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｂｙ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｘｅｎｏｇｒａｆｌ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］Ｅｎｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ，２０１６，７８１：６０—６８　［２１］　Ｆｒｅｓｅ　ＫＫ，Ｔｕｖｅｓｏｎ　ＤＡ．Ｍａｘｉｍｉｚｉｎｇ　ｍｏｕｓｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．　Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｃｅｒ，２００７，７（９）：６４５—６５８．　［２２］　Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ　ＮＥ，Ｄｅｐｉｎｈｏ　ＲＡ．Ｔｈｅ　ｍｉｇｈｔｙ　ｎｌｏｕｓｅ：ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ　ｅｎｇｉ—　ｎｅｅｒｅｄ　ｍｏｕｓｅ　ｍｏｄｅｌｓ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｄｒｕｇ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖ，２００６，５（９）：７４１—５４　［２３］　Ｖａｒｇｏ－Ｇｏｇｏｌａ　Ｔ，Ｒｏｓｅｎ　ＪＭ．Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ：ｏｎｅ　ｓｉｚｅ　ｄｏｅｓ　ｎｏｔ　ｆｉｔ　ａｌｌ［Ｊ］Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｃｅｒ，２００７，７（９）：６５９—６７２．　异性甲基化ＨＰＩ　抑制肿瘤细胞的衰老和ＳＡＨＦ【Ｄ　Ｊ　东　ＩＬ　师范大学，２０１２　［２６］　龚宏霞＋林洪生．张英，等．小鼠乳腺癌４Ｔ１一ｌｕｅ细胞实验　肺转移模型的建立及其评价［Ｊ］．现代肿瘤医学，２０１５，２３　（６）：７３５—７３７．　［２７］　Ｐｒｉｃｅ　ＪＥ　Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｆｒｏｍ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅｓ　Ｉ　Ｊ　Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　Ｔｒｅａｔ，Ｉ９９６，３９（１）：９３—１０２．　［２８］　Ｇｏｄｄａｒｄ　ＥＴ．Ｆｉｓｃｈｅｒ　Ｊ．Ｓｃｈｅｄｉｎ　Ｐ．Ａ　ｐｏｒｔａｌ　ｖｅｉｎ　ｉｎｊｅｃｌｉｏｎ『『１（，ｄｅｌ　ｔｏ　ｓｔｕｄｙ　ｌｉｖｅｒ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］Ｊ　Ｖｉｓ　Ｅｘｐ，２０１６，　（１１８）：５４９０３．　［２９］　胡孝渠，宋尔卫，陈积簪，等．原位小鼠乳腺癌肝转移模　［Ｊ］．广东医学，２００６，２７（４）：４５４—４５５．　［３０］　Ｔｈｉｂａｕｄｅａｕ　Ｌ，Ｑｕｅｎｔ　ＶＭ，Ｈｏｌｚａ１）ｆｅｌ　ＢＭ，ｅｔ　ａｌ　Ｍｉｍｉｅｋｉ　ｒｉｇ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｏｎｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｉｎ　ｖｉｖｏ：ｃｕｒｒｅｎｔ　ｔｒａｎｓｐｌａｎ—　ｔａｔｉｏｎ　ｍｏｄｅｌｓ　ａｎｄ　ａｄｖａｎｃｅｄ｝ｌｕｍａｎｉｚｅｄ　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ［Ｊ］　Ｃａｎｃｅｒ　Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　Ｒｅｖ，２０１４，３３（２—３）：７２１—７３５．　［３１］　Ｓｌｏａｎ　ＥＫ，Ｐｏｕｌｉｏｔ　Ｎ，Ｓｔａｎｌｅｙ　ＫＬ，ｅｔ　ａ１．Ｔｕｍｏｒ—ｓ１）ｅｃｉｆｉｌ。ｅｘｐｒｅｓ—　ｓｉｏｎ　ｏｆ　ｃ￣ｖ　１３３　ｉｎｔｅｇｒｉｎ　ｐｌ（）ｍｏｔｅｓ　ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　ｍｅｔａｓｌａｓｉｓ　ｏｆ　ｂｒｅａｓ！　ｃａｎｃｅｒ　ｔｏ　ｂｏｎｅ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００６，８（２）：Ｒ２０　［３２］　Ｚｉｂｌｙ　Ｚ，Ｓｃｈｌａｆｆ　ＣＤ，Ｇｏｒｄｏｎ　１，ｅｔ　ａｌ　Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｒｏｄｅｎｔ　ｍｏｄｅｌ　ｔ，ｒ　ｓｐｉｎａｌ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ａｎｄ　ｓｐｉｎａｌ　ｃｏｒｄ　ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ［ｊ］ＢＭ（：Ｎｅｕｒｏｓ—　ｃｉ，２０１２，１３：１　３７．　［３３］　Ｇｈａｊａｒ　ＣＭ．Ｐｅｉｎａｄｏ　Ｈ，Ｍｏｒｉ　ＩＴ．ｅｌ　ａｌ　Ｔｂｅ　ｐｅｒｉｖａｓｃｕｈｉｔ　ｆＩｉｃｈｌ！　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｂｒｅａｓｔ　ｔｕｍｏｕｒ　ｄｏｒｍａｎｃｙ　ｌ　Ｊ　Ｊ．Ｎａｔｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２０　ｌ　３，Ｉ　５　（７）：８０７—８１７．　［３４］　ＤｅＲｏｓｅ　ＹＳ，Ｗａｎｇ　Ｇ，Ｌｉｎ　ＹＣ，ｅｔ　ａｌ　Ｔｕｌｎｏｌ　ｇｒａｆｔｓ　ｄｅ　ｒｉｖｅｄ　ｆｌ－ｌｎｌｌ　ｗｏｍｍｌ　ｗｉｔｈ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｌ＂ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｌｌｙ　ｒｅｆｌｅｃｔ　ｔｕｍｏｒ　ｐａｔｌｎ）ｈ）ｇｙ，　ｇｒｏｗｔｈ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ａｎｄ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｏｕｔｃｏｍｅｓ［　Ｎａｔ　Ｍｅｄ，２０　Ｉ　Ｉ，　ｌ７（１１）：１５１４一Ｉ５２０．　［３５］　Ｇａｒｃｉａ　Ｔ，Ｊａｃｋｓｏｎ　Ａ，Ｂａｃｈｅｌｉｅｒ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｃｏｎｖｍｌｉｅｎｌ　ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ　ｒｅｌｅｖａｎｔ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｂｏｎｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｆ　Ｊ｝　ＣＩ＿『　１Ｅｘｐ　Ｍｅｔａｓｔ，２００８，２５（１）：３３—４２．　［３６］　Ｏｎｅ　Ｋ．Ａｋａｔｓｕ　Ｔ，Ｍｕｒａｋａｍｉ　Ｔ．ｅｔ　ａ１．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ（·ｙｃｈ）一ｏｘ＞一　ｇｅｎａｓｅ－·２　ｉｎ　ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｂｏｎｅ　ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｂｏｎｅ［１ｉｅ—－　ｔａｓｔａｓｉｓ　ｏｆ　ｍａｎｌｍａｒｙ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ（：ｅｌｌ　ｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒ　Ｒｅｓ，　２００２，１７（５）：７７４—７８ｔ．　［３７］　Ｋｉｍ　ＩＳ，Ｂａｃｋ　ＳＨ．Ｍｏｕｓｅ　ｍｏｄｅｌｓ　ｆｏｒ　ｂｒｅａｓｔ　［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ，２０１０　３９４（３）：４４３　４４７．　［３８］　Ｄｅｎｚｅｌ　ＭＳ，Ｈｅｂｂａｒｄ　ＬＷ，Ｓｈｏｓｔａｋ　Ｇ，ｅｔ　ａｌ　ＡＩｌｉｐｏｎｅｃｔｉｎ　ｄｅｔｉ—　ｃｉｅｎｃｙ　ｌｉｍｉｔｓ　ｔｕｍｏｒ　ｖａｓｅｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＭＭＴＶ—Ｉ　ｙＶ—ｎｌＴ　ｒｉｕａｌｓ（　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｍａｍｍａｒｙ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００９，Ｉ　５　（１０）：３２５６—３２６４．　［３９］　孙强，王晓辉，闫志峰，等．ＭＭＴＶ—Ｗｎｔ一１转基　Ｉ小鼠作为　高发乳腺癌动物模　的观察［Ｊ］　中围实验动物学报．　２００２，１０（３）：１５１一Ｉ５４　（收稿日期］２０１７一（）５—２５