2021.03.09
抗凝治疗出血处理几点建议
时间：2021.03.09 创作：欧阳法 达比加群检查APTT，TT——依达鲁单抗，或APCC或血液透析
利伐沙班/阿哌沙班/伊多沙班检查PT及X a抑制物检测——Andexanetalfa或PCC
未知抗凝剂检查PT，APTT，TT，Xa抑制物——PCC(若PT长用Vit K)
华法林检查PT-INR——PCC,Vit K
暂停任何抗凝剂，抗聚集剂，非甾体抗炎药。静脉输液、吸氧、镇痛、局部止血（如适用）。氨甲环酸（不适用于血尿）,如果在近2-3小时过量服用抗凝剂，可用活性炭吸附。 威胁生命或肢体或大量出血
一.ICH脑出血患者管理一类推荐的证据等级划分 患者的严重程度评分作为初步评估基线（IB）CT/MR区分脑出血与脑卒中（IA）
入院与间歇性气压疗法预防静脉血栓（IA）ICH患者SBP150-200,若无降压禁忌，应迅速将压制140mmHg
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（IA）初始治疗建议ICU等相关专科重症监护室进行（IB）癫痫发作需药物抗癫痫治疗（IA）筛查患者是否存在吞咽困难，减少肺炎发生率（IB）小脑出血伴神经症状恶化/脑干压迫尽早手术（IB）一旦发生脑出血，立即控制血压（IA）ICH患者残疾严重,复杂，需多学科康复（IA）
二．内镜检查对病因的诊断和止血都至关重要。局部注射肾上腺素、烧灼、消融术、止血夹。消化道出血后均需避免非甾体抗炎药；如果必须恢复治疗，则应使用最低剂量的环氧合酶2选择性抑制剂。恢复抗凝的理想时间有人推荐：上消化道出血后3至6周。如果血栓栓塞风险较高，可以考虑提前恢复。 三． VKAs维生素K拮抗剂的逆转
【VKAs 抑制维生素K环氧化物还原酶，导致功能性维生素K（维生素K依赖羧化酶的辅助因子）的产生减少，该酶使因子II、VII、IX和X的谷氨酸残基和抗凝蛋白C、S和Z羧基化。谷氨酸残基介导凝血因子与磷脂的钙依赖性结合。在大出血的情况下，VKAS的抗凝作用可以通过更换维生素K、增加肝脏生成羧化凝血因子或直接使用血浆或凝血酶原复合物
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浓缩物（PCCS）替换凝血因子来逆转。】
Vitamin K美国胸科医师学会指南建议采用静脉输注5至10毫克维生素K（30分钟以上）作为缓慢输注（逆转VKA相关大出血）的方法，同时使用快速逆转剂（如PCC）。
Plasma vs PCC血浆中含有理论浓度为1 U/ml的所有维生素K依赖性凝血因子。需要较多的血浆来代替凝血因子，尤其是老年人存在补液过量的问题。此外，血浆必须解冻以及配型。与血浆相比，PCC不需要与血型匹配或解冻，需要量是血浆体积的1/25。非活化PCC有两种形式：3F-PCC和4F-PCC，前者的7因子浓度极低。因此，3因子PCC用于华法林抗凝的急性逆转，需添加血浆以提供因子VII。AMETA分析13项研究（5项随机和8项观察研究），结果表明PCC更大程度地降低全因死亡率、更快矫正INR，避免输血后容量过载。
四.Reversal of heparins肝素逆转普通肝素与抗凝血酶结合导致其构象改变，从而增强抗凝血酶介导的对凝血酶和Xa因子的抑制作用。相反，低分子肝素主要通过抗凝血酶使xa因子失活。Protamine sulfate硫酸
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鱼精蛋白是从鱼精中提取的带电荷碱性蛋白质。通过与高酸性和带负电荷的肝素形成复合物（剂量为1 mg/100 U），它完全逆转了UFH的抗凝作用。硫酸鱼精蛋白的半衰期非常短（约7分钟）；因此,需要重复剂量才能完全逆转UFH的作用（注：最大剂量为50mg）。APTT监测其逆转作用。硫酸鱼精蛋白只能部分逆转LMWHS的抗Xa活性（约60%-80%），硫酸鱼精蛋白可能引起罕见的过敏反应，可用类固醇和抗组胺药进行预处理，也可出现硫酸鱼精蛋白相关的血小板减少。重组因子VIIA（rFVIIA）体外研究，可逆转肝素和依诺肝素的抗凝作用，在动物研究和病例报告中，可控制肝素和低分子肝素相关的出血。然而，rFVIIA的有效性和发生血栓栓塞风险缺乏证据，其使用应限于肝素或低分子肝素相关的严重出血。
五.Reversal of pentasaccharide anticoagulants戊糖抗凝剂的逆转磺达肝素是目前唯一用于静脉血栓栓塞治疗和预防的五糖抗凝剂。aPCC在一项非出血健康志愿者的体外研究中，低剂量aPCC（20 U/kg）完全纠正了凝血酶的产生，而rFVIIA部分纠正了凝血酶的产
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生。仅限于体外，但可能无法逆转体内效应。rFVIIa90 ug/kg剂量使用rFVIIA逆转磺达肝素相关危及生命的出血，有报道8例危及生命出血的患者中成功4例。同时应注意血栓发生的可能
六．Reversal of DTIs直接凝血酶抑制剂的逆转 【直接凝血酶抑制剂（DTIs）独立于抗凝血酶抑制凝血酶。二价DTIs在活性位点和外显子1处抑制凝血酶，包括水蛭素和比伐卢定，而阿加曲班和达比加群仅与活性位点结合为单价DTIs。除口服DTI的达比加群外，所有DTI均为肠外抗凝剂。没有直接逆转剂可用于肠外DTI，考虑其短暂半衰期，出血可停药治疗。】
Hemodialysis血液透析由于达比加群的血浆蛋白结合力较低，因此血液透析可用清除。一项对35名接受肾脏替代疗法（RRT）逆转达比加群相关出血的22项研究的系统性回顾报告称，24名（71%）患者出现止血。在RRT后，达比加群血浆浓度也显著降低；然而，停止血透后12例患者（57%）的达比加群血浆浓度反弹增加。血液透析中使用的肝素影响需兼顾平衡。
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PCC在对6名接受达比加群与安慰剂的健康志愿者进行的第一阶段研究中，4F-PCC不能纠正APTT/TT。相比之下，4F-PCC完全逆转了接受利伐沙班的健康志愿者的PT和TT延长，因此，4F-PCC没有进一步研究达比加群的抗凝作用。Apcc一项对14例达比加群相关大出血患者的前瞻性队列研究了50 U/kg剂量下APCC的有效性和安全性。9例（64%）治疗评估优良，其余中等（36%）。没有血栓栓塞并发症。在没有获得伊达鲁齐单抗(idarucizumab)的国家中，APCC可能成为达比加群相关大出血治疗的替代方案。Idarucizumab伊达鲁单抗是达比加群的特异性逆转剂，是一种结合达比加群并在数分钟内完全逆转其抗凝作用的单克隆Fab抗体片段。静脉注射单次剂量为5克，已批准用于严重出血以及紧急手术中预防出血。
七Reversal of direct factor Xa inhibitors阿哌沙班、贝曲沙班、依度沙班和利伐沙班直接抑制因子Xa，而不依赖抗凝血酶。直接因子xa抑制剂的治疗方案与达比加群相关出血的治疗方案相似，除了直接因子xa抑制剂具有高度蛋白结合性，血液透析难以清
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除。PCC两项前瞻性队列研究评价了4F-PCC治疗阿哌沙班或利伐沙班患者大出血的有效性和安全性。一项是瑞典对84名接受4F-PCC（剂量中位数为2000 U）的患者研究报告，对58名（69%）有效，26名（30.9%）无效。在加拿大的一项研究中，66名患者接受4F-PCC治疗大出血（54名患者接受4F-PCC，固定剂量为2000 U），45名（68%）有效，21名（32%）无效。5名患者（8%）出现严重血栓栓塞，9名患者（14%）在30天的随访中死亡。其中7例死亡是由于最初的ICH所致。
Andexanetalfa是因子xa的一种非活性形式，通过结合和隔离因子xa抑制剂发挥“诱饵”作用，对磺达肝素和低分子量肝素也有效。对228名xa因子抑制剂诱发的急性大出血患者进行的andexanetalfa前瞻性研究，132名患者判定治疗有效，109名患者在12小时内达到良好或极好的止血效果（83%）。30天时发生血栓事件24名（11%），27名患者（12%）死亡。FDA最近批准了该药，但只允许几家医院使用。该药推荐用于Xa抑制剂致大出血患者的逆转，而不用于紧急手术。在没有该药的医疗机构，建议使
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用4F-PCC。
Andexanetalfa 作为“诱饵”，通过结合和隔离因子Xa抑制剂，直接逆转抗凝作用 剂量 剂量取决于fxa抑制剂最后一次剂量的剂量和时间。* 低剂量：30 mg/min静脉推注400 mg，续4 mg/min静脉推注480 mg，最长2 h；高剂量：30 mg/min静脉推注800 mg，静脉推注8 mg/min，960mg,最长2 h。 适用单位 大多数医院 少部分医院 治疗大出使用ISTH标准：69%（61%-76%）， 83%（75%-89%） 血有效率 不使用ISTH标准：75%（53%-97%）。 11% 血栓发生5% 率 2000U,$2540 费用 每瓶100毫克$3300 低剂量（9瓶）$29700，高剂量（18瓶）$59400 机制 4F-PCC 逆转凝血酶和内源性凝血酶的生成；间接的，非特异的促凝血作用 大出血50 U/kg或固定剂量2000 U/次 低剂量用于所有接受阿哌沙班的患者和8小时前接受利伐沙班的患者。高剂量用于8小时前或未知时间接受利伐沙班的患者。
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