乙型肝炎病毒对患者免疫细胞功能的影响

・　８１８　・　国际检验医学杂志２０１５年３月第３６卷第６期Ｉｎｔ　Ｊ　Ｌａｂ　ＩＶｉｅｄ，Ｍａｒｃｈ　２０１５，Ｖｏ１．３６，Ｎｑ　６　・综　述・　乙型肝炎病毒对患者免疫细胞功能的影响　姚曼红综述，朱艮苗，袁淑芬△审校　（重庆市开县人民医院，重庆４０５４００）　关键词：乙型肝炎病毒；　树突状细胞；　细胞毒性Ｔ细胞；　自然杀伤细胞；　细胞免疫治疗　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４１３０．２０１５．０６．０４３　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７３—４１３０（２０１５）０６—０８１８—０２　乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）是　一种非侵袭性嗜肝细胞病毒，感　病毒间的多重相互作用阻碍了机体免疫应答，产生免疫系统　耐受。　染人体后并不直接损害肝脏，而是引起细胞免疫和体液免疫应　答，以细胞免疫反应损害肝细胞为主［＝１］。在大多数情况下，急　性自限性肝炎患者会获得保护性的ＨＢＶ特异性Ｔ淋巴细胞　和Ｂ细胞免疫应答，控制病毒的复制和传播。然而，在ＨＢＶ　感染者中有超过４００万患者会表现出慢性化，其是ＨＢＶ复制　和免疫应答不足的共同结果［２］。目前研究发现，慢性乙型肝炎　此外，ＤＣ功能受损还表现在可能受到病毒的直接感染。　Ａｒｉｍａ等ｌ９　发现ＣＨＢ患者外周血中２０　～４０　的ＤＣ含　ＨＢＶ　ＤＮＡ，可能导致ＤＣ刺激Ｔ细胞的能力及分泌细胞因子　ＩＩ　一１２的水平降低。目前研究证实ＣＨＢ患者ＤＣ数量和功能　受损，其免疫耐受反应强于免疫原性反应，可能是导致Ｔ淋巴　细胞应答耐受和ＨＢＶ感染慢性化，病毒持续感染的主要原因　之一。　１．２　ＨＢＶ感染细胞毒性Ｔ细胞　细胞毒性Ｔ细胞（ＣＴＩ　）发　（ＣＨＢ）患者免疫调控紊乱，病情表现出慢性化，未被清除的病　毒可以反复感染肝细胞并进行复制，出现长期免疫攻击的溶细　胞炎症效应，导致慢性肝损伤０］。本文就ＨＢＶ感染对各类免　疫细胞的影响作一综述。　１　ＨＢＶ感染对患者免疫细胞的影响　挥的细胞特异性免疫应答在抗乙肝病毒感染中起着重要作用，　ＨＢＶ特异性的ＣＴＬ被认为是清除机体内病毒的主力军［　１ｌ。　ＣＴＬ通过溶胞途径借助其分泌的颗粒酶、穿孔素及其表面表　达的Ｆａｓ配体等导致感染病毒的靶细胞凋亡或分泌细胞因子　干扰素（ＩＦＮ一　）及ＴＮＦ＿ａ来抑制受染肝细胞内ＨＢＶ的复　制，继而达到清除病毒的目的＿１　。　在ＨＢＶ感染过程中，免疫调节与病毒的致病和清除密切　相关。体液免疫产生的抗体可以清除外周循环的病毒颗粒，从　而阻止病毒在宿主体内的传播，细胞免疫主要清除被感染细胞　中的病毒＿１］。多种免疫相关细胞如抗原提呈细胞树突状细胞　（Ｄｃ）、ＨＢＶ特异性的细胞毒性Ｔ淋巴细胞（ＣＴＬ）、Ｂ细胞及　但研究发现，ＨＢＶ高载量可以直接导致ＨＢＶ特异性　ＣＴＬ的免疫耐受或丢失，或ＤＣ功能缺陷，降低对特异性ＣＴＩ　自然杀伤细胞（ＮＫ）等协调参与控制病毒复制和传播。研究发　现，ＣＨＢ患者的免疫系统存在不同程度的损伤，各类免疫细胞　的激活作用，促使ＣＴＬ失去清除ＨＢＶ能力。Ｍａｉｎｉ等　研究　了ＣＨＢ患者肝脏中ＣＴＬ数量、病毒复制水平和肝组织病变程　度三者之间的关系，发现在ＨＢＶ载量低、血清丙氨酸氨基转　移酶正常的慢性乙肝患者中，ＨＢＶ特异性ＣＴＬ占循环中　表现出数量和功能的缺失，不能彻底清除侵入人体的病毒，肝　细胞持续受到轻度损害，肝脏炎症活动迁延持续、丙氨酸氨基　转移酶水平不断波动，导致乙型肝炎的慢性化，此时若病毒复　制处于高水平，易发展成肝硬化等疾病口　］。　１．１　ＨＢＶ感染ＤＣ　ＤＣ在抗病毒免疫中起着抗原递呈作用，　具有激活免疫系统的Ｔ细胞和Ｂ细胞，以及活化自然杀伤细　胞的功能＿４］。健康人群外周循环和组织中未成熟样ＤＣ在捕　获到外来抗原后，ＤＣ激活成熟并迁移到淋巴组织发起免疫应　答［５］。ＤＣ也能分泌白细胞介素（ＩＩ　）一１、ＩＬ一６、肿瘤坏死因子　（ＴＮＦ－￣）、ａ干扰素（ＩＦＮ—ａ）等细胞因子及多种趋化性细胞因　ＣＴＬ频度高，表现为静止型，但在体外抗原刺激下，体外增殖　能力迅速增加、ＩＦＮ一７产生及细胞毒活性增强；而在ＨＢＶ载量　高、转氨酶高的慢性乙肝患者中ＨＢＶ特异性ＣＴＬ占循环中　ＣＴＬ频度较低，表面分子为ＣＤ８　的ＨＢＶ特异性Ｔ细胞，在　体外抗原刺激下，增殖能力低，机体不能通过ＣＴＩ　溶胞途径裂　解靶细胞或分泌细胞因子ＩＦＮ一　来抑制受染肝细胞内ＨＢＶ　的复制，继而不能清除病毒，是导致ＨＢＶ持续感染的重要　原因。　子，参与机体特异性的免疫调节。　在ＣＨＢ患者中，ＨＢＶ感染影响了ＤＣ的成熟，减弱了其　摄取病毒颗粒及抗原递呈功能＿５］。有研究发现，与健康人相比　ＣＨＢ患者外周血前体ＤＣ（ｐＤＣ）总量无明显变化，但存在不同　程度的ｐＤＣ１／ｐＤＣ２比例失调，比值明显降低，ＤＣ１主要诱导　细胞毒性Ｔ细胞，可裂解受染靶细胞，因此减弱了ＤＣ对ＣＴＩ　研究还发现，慢性乙肝患者ＣＴＬ功能与机体调节性Ｔ细　胞（Ｔｒｅｇ）也密切相关。Ｔｒｅｇ细胞是有一定的免疫抑制功能的　Ｔ细胞亚群，Ｔｒｅｇ细胞可独立抑制ＨＢＶ特异性ＣＴＩ　的激活，　但Ｔｒｅｇ与黏附细胞（ＡＣ）共同作用时，会加强其抑制作用。目　前认为免疫抑制功能可减轻过度的免疫病理损伤，但也可能是　的激活作用『６］。发现慢性乙肝患者髓样ＤＣ与健康对照组相　比未成熟ＤＣ向成熟ＤＣ的转化能力降低，使得ＤＣ表面共刺　激分子（Ｂ７一ｌ、Ｒ７—２、ＣＤｌａ）表达水平及产生促炎性细胞因子、活　化Ｔ细胞的能力下降　］。促使不成熟的、功能受损的ＤＣ与　导致病毒持续感染，发生感染慢性化的原因之一［１　。　１．３　ＨＢＶ感染Ｂ１细胞　近年来研究表明，乙肝病毒感染除　了引起Ｔ细胞介导的细胞免疫应答以外，Ｂ１细胞参与的体液　免疫应答也在病毒感染进程中发挥ｒ重要作用　］。Ｂ１细胞　＊　基金项目：重庆市卫生局项目（２Ｏ１３—２—２８５）。　３４５５１７２５１＠ｑｑ．ｃｏｒｎ。　作者简介：姚曼红，女，检验技师，主要从事分子生物研究。　通讯作者，Ｅ—ｍａｉｌ　国际检验医学杂志２０１５年３月第３６卷第６期Ｉｎｔ　Ｊ　ＬａｂＭｅｄ，Ｍａｒｃｈ　２０１５，Ｖｏ１．３６，Ｎｏ．６　・　８１９　・　是一类表达跨膜糖蛋白ＣＤ５的Ｂ淋巴细胞亚群，是机体抵抗　外来病原微生物入侵的天然免疫细胞。报道认为，随着乙型肝　［４］　Ｍｉｒｉａｎ　Ｍ，Ｍａｒｋｕｓ　Ｇ．Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００９，１　（３）：３４１８—３４２７．　ｉ　Ｓ，Ｍｅｄｅｒａｃｋｅ　Ｉ，Ｈｅｒｚｏｇ—Ｈａｕｆｆ　Ｓ，ｅｔ　ａ１Ｐｅｒｉ［５］　Ｔａｖａｋｏｌｐｈｅｒａｌ　ｂｌｏｏｄ　．炎病情由急性转变为慢性甚至肝硬化，ＣＤ５　Ｂ细胞百分率以及　ＣＤ５　ｍＲＮＡ有逐步上调的趋势口　。通过流式细胞术可检测　到ＣＨＢ患者外周血ＣＤ５　Ｂ细胞水平明显高于健康人，且　ＨＢＶ　ＤＮＡ水平与ＣＤ５　Ｂ细胞间存在明显正相关＿１　。目前认　为ＣＤ５　Ｂ细胞可能引发自身免疫耐受，其与乙型肝炎的发病　ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ　ａｒｅ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃａｌｌｙ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ　ｉｎｔａｃｔ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００８，　１５１（１）：６１—７Ｏ．　ｎｄａ　ＲＳ，Ｖａｎ　Ｒｏｏｓｍａｌｅｎ　ＭＨ．ｅｔ　ａ１．Ｈｅｐａｔｉ—　［６］　Ｏｐ　ｄｅｎ　Ｂｒｏｕｗ　ＭＬ，Ｂｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ　ｓｕｒｆａｃｅ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｉｍｐａｉｒｓ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌ　ｆｕｎｅｔｉｏｎ：　及慢性化进程密切相关。　１．４　ＨＢＶ感染自然杀伤细胞研究显示，除特异性免疫反应　ａ　ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ｅｓｃａｐｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ［Ｊ］．Ｉｍ—　ｎｍｎｏｌｏｇｙ。２００９，１２６（２）：２８０—２８９．　之外，非特异性免疫损伤也在ＨＢＶ感染进程中起着重要作　用。在ＨＢＶ感染早期，主要由ＮＫ／自然杀伤Ｔ淋巴细胞　（ＮＫＴ）产生ＩＦＮ－７控制病毒的早期复制，并促使病毒特异性　ｔ　ＤＪ，Ｌｅｆｒａｎｃｏｉｓ　Ｌ．Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌ—Ｔ　ｃｅｌｌ　ｉｎｔｅｒａｃｌｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　［７］　Ｚａｍｍｉｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ｏｆ　ＣＤ８　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｍｅｍｏｒｙ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｂｅｓ　Ｉｎｆｅｃｔ，２００６，８（４）：１１０８—１１１５．　和非特异性淋巴细胞聚集到肝内，产生免疫应答＿１　。ＮＫＴ细　胞既具有Ｔ细胞特征，又有ＮＫ细胞的特征，可活化ＮＫ细胞。　ＨＢＶ感染转基因鼠模型中发现ＮＫＴ细胞的活化可产生ＩＦＮ一　，［８］Ｍｉｃｈｅｌ　ＭＬ，Ｄｅｎｇ　Ｑ，Ｍａｎｅｉｎｉ—Ｂｏｕｒｇｉｎｅ　Ｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｖａｃｃｉｎｅｓ　ａｎｄ　ｉｍｍｕｎｅ－ｂａｓｅｄ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ：Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ　ａｎｄ　ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ［Ｊ］．Ｊ　ＨｅｐａｔｏＩ，２０１１，５４（６）：Ｉ２８６—　１２９６．　从而抑制病毒的复制。在急性乙型肝炎患者中外周血内　ＮＫＴ细胞数量明显低于正常组，但仍高于ＣＨＢ组，其动态变　［９］Ａｒｉｍａ　Ｓ，Ａｋｂａｒ　ＳＭ，Ｍｉｅｈｉｔａｋａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｐａｉｒｅｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉ—　ｇｅｎ—ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ　ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｌｌ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ：　化基本与ＮＫ细胞一致Ｌ】　。因此，研究者认为ＮＫ、ＮＫＴ细胞　在肝组织中聚集，对早期病毒的清除起到了一定作用，但在　ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＨＢＶ　ＤＮＡ　ａｎｄ　ＨＢＶ　ＲＮＡ　ｉｎ　ｂｌｏｏｄ　ＤＣ　ｂｙ　ｉｎ　ｓｉｔｕ　ＣＨＢ中的作用机制仍需要探讨。　２　免疫细胞在ＣＨＢ患者治疗中的应用　ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ。２００３，１１（２）：１６９—１７４．　［１０１　Ｂｏｏｎｓｔｒａ　Ａ，Ｗｏｌｔｍａｎ　ＡＭ，Ｊａｎｓｓｅｎ　ＨＬ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ａｎｄ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　ｖｉｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｂｅｓｔ　Ｐｒａｃｔ　Ｒｅｓ　Ｃｌｉｎ　Ｇａｓｔｒｏ—　ｅｎｔｅｒｏｌ，２００８。２２（６）：１０４９—１０６１．　有研究显示，经乙肝表面抗原（ＨＢｓＡｇ）疫苗免疫后，ＣＨＢ　患者ＤＣ培养上清中ＩＬ－１２水平、ＤＣ的激活能力以及ＣＤ８３＋　［１１］Ｂｏｎｉ　Ｃ，Ｆｉｓｉｃａｒｏ　Ｐ，Ｖａｌｄａｔｔａ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ）一ｓｐｅｃｉｆｉｃ　Ｔ—ｃｅＵ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ＨＢＶ　ｉｎｆｅｃ－　和ＣＤ８６＋ＤＣ都明显增加　。ＨＢｓＡｇ阴转并出现表面抗体　转阳，提示ＨＢｓＡｇ致敏的ＤＣ数量可能是对慢性ＨＢＶ感染治　疗很有潜力的治疗性疫苗。文献［２Ｏ］用ＨＢｓＡｇ致敏的ＤＣ治　疗１９例ＣＨＢ患者，其中ｌＯ例患者ＨＢｅＡｇ转为阴性，２例联　ｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｖｉｒｏ１，２００７，８１（８）：４２１５—４２２５．　Ｅ１２］Ｇｕ　ＸＢ，Ｙａｎｇ　ＸＪ，Ｗａｎｇ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｓｅｒｕｍ　ＨＢＶ　ＤＮＡ　ｌｅｖｅｌ　ａｎｄ　ＨＢＶ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ，ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　Ｔ　ｌｙｍ７　ｐｈｏｃｙｔｅｓ　ａｎｄ　ｎａｔｕｒａｌ　ｋｉｌｌｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　合拉米夫定治疗的患者获得完全应答，发现体外诱导的自体　ＤＣ疫苗能有效地抑制ＨＢＶ的复制，降低血清中病毒载量。　ＢＥＪ］．Ｃｈｉｎ　Ｍｅｄ　Ｊ，２００９，１２２（１８）：２１２９—２１３２．　［１３１　Ｍａｉｎｉ　ＭＫ，Ｂｏｎｉ　Ｃ，Ｌｅｅ　ＣＫ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｖｉｒｕｓ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ＣＤ８　（＋）ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｌｉｖｅｒ　ｄａｍａｇｅ　ａｎｄ　ｖｉｒａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｄｕｒｉｎｇ　ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ　ｈｅｐａ—　这说明ＣＨＢ患者特异性的细胞免疫功能障碍一旦获得正常　的细胞免疫功能就能及时清除病毒，为对乙肝患者进行特异性　的免疫治疗提供了重要理论依据。　３结　语　ｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ，２０００，１９１（８）：１２６９—１２８０．　［１４］Ｋｏａｙ　ＬＢ，Ｆｅｎｇ　ＩＣ，Ｓｈｅｕ　ＭＪ，ｅｔ　ａ１．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ）ｃｏｒｅ　ａｎｔｉｇｅｎ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｃｏｎｆｅｒ　ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ　ｔｏ　目前ＨＢＶ对ＤＣ、ＣＴＬ、Ｂ１、ＮＫ及ＮＫＴ细胞损伤已较明　ａｎｔｉ—ＨＢＶ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｗｉｔｈ　ａｃｕｔｅ　ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ　确，引发的免疫系统功能紊乱或免疫耐受是其主要致病机制，　但ＨＢＶ对各类细胞及其免疫系统的损伤具体机制仍不清晰。　而目前ＨＢＶ的细胞免疫疗法就是建立在恢复各类免疫细胞　数量和功能的机制之上，因此进一步探索ＨＢＶ对免疫系统的　［Ｊ］．Ｈｕｍａｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，７２（９）：６８７—６９８．　［１５］Ｈａｒｄｙ　ＲＲ．Ｂ－１　Ｂ　ｃｅｌｌ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００６，１７７（５）：　２７４９—２７５４．　［１６］Ｙｏｕｉｎｏｕ　Ｐ，Ｒｅｎａｕｄｉｎｅａｕ　Ｙ．Ｔｈｅ　ｐａｒａｄｏｘ　ｏｆ　ＣＤ５一ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　Ｂ　损伤机制，有助于ＣＨＢ发病机制的研究，为其细胞免疫疗法　奠定理论基础，为探索高效、可靠细胞免疫疗法提供基本依据。　参考文献　［１］Ｐｏｌｌｉｃｉｎｏ　Ｔ，Ｓａｉｔｔａ　Ｃ，Ｒａｉｍｏｎｄｏ　Ｇ．Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｔｈｅ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｌｕｐｕｓ　ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ［Ｊ］．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ　Ｒｅｖ，２００７，　７（２）：１４９—１５４．　［１７］杨清，张玲，郭平．慢性乙型肝炎患者外周血ＣＤ５　Ｂ纽胞的变化及　其与ＨＢＶ—ＤＮＡ的关系分析［Ｊ］．川北医学院学报，２００５，２０（２）：　１９９—２０１．　；　ｐｏｉｎｔ　ｏｆ　ｖｉｅｗ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ［Ｊ］．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１１，３２　（８）：１１２２－１１３２．　［１８］Ｖｉｖｉｅｒ　Ｅ，Ｔｏｍａｓｅｌｌｏ　Ｅ，Ｂａｒａｔｉｎ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｎａｔｕｒａｌ　ｋｉｌｌｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００８．９（５）：５０３—５１０．　　．［２］　Ｓｉｍｏｎｅｔｔｉ　Ｊ，Ｂｕｌｋｏｗ　Ｌ，ＭｃＭａｈｏｎ　ＢＪ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌｅａｒａｎｃｅ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｓｕｒｆａｃｅ　ａｎｔｉｇｅｎ　ａｎｄ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｉｎ　ａ　ｃｏｈｏｒｔ　［１９１　Ｏｌｉｖｉｅｒｏ　Ｂ，Ｖａｒｃｈｅｔｔａ　Ｓ，Ｐａｕｄｉｃｅ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｎａｔｕｒａｌ　ｋｉｌｌｅｒ　ｃｅｌｌ　ｆｕｎｃ一　ｔｉｏｎａｌ　ｄｉｃｈｏｔｏｍｙ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ａｎｄ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　ｖｉ　ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ　ｉｎｆｅｃｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１０，　５１（５）：１５３１—１５３７．　ｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒ０ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００９，１３７（３）：１１５１—１１６０．　　ｌ［２Ｏ］　Ｃｈｅｎ　Ｌ，Ｗａｎｇ　Ｙ，Ｗｕ　ＸＪ，ｅｔ　ａ１．Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ａ－２ｂ　ｕｐｒｅｇｕ　　１●　ｓｏｎ　ａｎｄ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　［３］　Ｇｕ　ＸＢ，Ｙａｎｇ　ＸＪ，Ｗａｎｇ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｐｅｃｉｆｉｃ　ａｎｄ　ｎｏｎ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ　Ｂ　ｏｒ　Ｃ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　ｌａｔｅｓ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ＣＤ８　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ［Ｊ］　Ｗｏｒｄ　Ｊ　Ｇａｓｔｒ０ｅｎｔｅｒｏｌ，２０１０，１６（４８）：６１４５—６１５０．　Ｂ　ｖｉｒｕｓ［Ｊ］．Ｓｃｉ　Ｃｈｉｎａ　Ｃ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ，２００９，５２（８）：７１９－７２３．　（收稿日期：２０１４—０６—０８）