乙酰半胱氨酸口服溶液的制备与质量控制

包倩倩;温天文;陶亮;夏秋月;孙柏旺;朱怀柏;邢华训

【摘 要】目的 制备乙酰半胱氨酸口服溶液并建立其质量控制方法.方法 以乙酰半胱氨酸为主药,采用溶剂煮沸、充氮气保护等措施制备口服溶液,采用高效液相色谱法测定乙酰半胱氨酸含量,并进行方法学验证和初步稳定性考察.结果 制得的口服溶液澄清透明,味甜,气清香,质量稳定;建立的含量测定方法,浓度在0.1~2.0 mg·mL-1范围内与峰面积呈良好线性关系,回归方程为A＝-50 714.33+7.21×106×C,r＝0.999 5;精密度实验RSD＝0.922%(n＝5);平均回收率99.32%,RSD＝0.826%(n＝5).结论 该口服溶液处方组成、制备工艺、质量控制方法科学、合理,适用于该产品工业化生产和质量控制. 【期刊名称】《医药导报》 【年(卷),期】2012(031)002 【总页数】2页(P232-233)

【关键词】乙酰半胱氨酸;质量控制;色谱法;高效液相 【作 者】包倩倩;温天文;陶亮;夏秋月;孙柏旺;朱怀柏;邢华训

【作者单位】南京市纳米粒口服溶液工程技术中心、南京特丰药业股份有限公司,211314;东南大学化学化工学院,南京,210096;南京市纳米粒口服溶液工程技术中心、南京特丰药业股份有限公司,211314;南京市纳米粒口服溶液工程技术中心、南京特丰药业股份有限公司,211314;南京市纳米粒口服溶液工程技术中心、南京特丰药业股份有限公司,211314;东南大学化学化工学院,南京,210096;南京市纳米粒

口服溶液工程技术中心、南京特丰药业股份有限公司,211314;南京市纳米粒口服溶液工程技术中心、南京特丰药业股份有限公司,211314 【正文语种】中 文

【中图分类】TQ460.1;R286;R927.1

乙酰半胱氨酸(acetylcysteine，NAC)，化学名称为N-乙酰基-L-半胱氨酸，是L-半胱氨酸的乙酰化合物，因其含有活跃的巯基(-SH)，在20世纪60年代初就作为祛痰药用于临床，是一种疗效好、安全性高的治疗呼吸道感染的祛痰药。近年来，随着研究的深入，很多文献报道［1-2］，NAC不仅具有溶解黏液的作用，还具有较强的抗氧化作用和促进肺表面活性物质生成的作用。目前NAC产品剂型有注射剂［3-5］、泡腾片、颗粒剂、胶囊剂、喷雾剂。与现有NAC产品比较，口服溶液具有使用更方便、用药更准确等优点，更适宜于儿童及老年人临床用药。由于NAC易氧化，制备口服溶液有一定难度，导致目前国内还没有该药的口服溶液剂型生产。笔者在本实验中对NAC口服溶液的处方及制备工艺进行研究，同时建立其质量控制方法。 1 仪器与试药

1.1 仪器 万分之一电子分析天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)，LC-10ATvp(VP)液相色谱仪(SHIMADZU)，SPD-10Avp(VP)UV-VIS 检测器(SHIMADZU)，pHS-3CW实验室pH计(上海理达仪器厂)。

1.2 试药 NAC对照品(中国药品生物制品检定所)，NAC原料药(武汉远大弘元药业有限公司，批号:20100903，含 量:99.8%)，磷 酸 二 氢 钾 (批 号:11012720094)和硫酸铵(批号:101222)均由上海凌峰化学试剂有限公司生产，庚烷磺酸钠(天津市化学试剂研究所，批号:20101129)，氢氧化钠(NaOH，上海化学试剂有限公司)和

维生素C(批号:F20101020)、乙二胺四乙酸二钠(批号:F20091021)均由国药集团化学试剂有限公司生产等。 2 方法与结果

2.1 处方与制备 每瓶10 mL，含NAC 0.2 g，阿斯巴甜0.01 g，维生素 C 0.004 g，乙二胺四乙酸二钠0.000 3 g，山梨酸钾 0.001 g，橘子香精0.000 6 g，柠檬香精0.000 3 g，按扩大1 000倍进行制备。

配制 0.1 mol·L－1NaOH 溶液作为溶剂，煮沸，通氮气冷却至室温;按用量称取原料药及其他成分，溶解于已备好的 NaOH溶液，溶解时通氮气保护;用1 mol·L－1NaOH 溶液调节该溶液的 pH 至6.5～7.5;除菌过滤，充氮分装，密封。 2.2 质量控制

2.2.1 性状 本品为无色透明澄清液体，味甜，气味芳香。

2.2.2 鉴别 ①取本品，加10%NaOH溶液2 mL，加醋酸铅试液1 mL，加热煮沸，溶液渐显黄褐色，继而产生黑色沉淀。②取本品，加NaOH试液1 mL溶解后，加亚硝基铁氰化钠试液数滴，摇匀，即显深红色;放置后渐显黄色，上层留有红色环，振摇后又变成红色。③高效液相色谱法:在同一高效液相色谱条件下，分别对NAC口服溶液和NAC对照品溶液进样，NAC的出峰时间和峰形基本一致。 2.2.3 检查 ①酸度:取本品，用pH计测其pH，结果显示pH为6.5～7.5。②澄清度:本品为无色透明的澄清溶液。

2.2.4 含量测定 ①色谱条件及系统适用性实验。色谱柱:C18(4.6 mm×150 mm，5μm)柱;流动相:硫酸铵缓冲溶液(溶剂:甲醇∶水=9∶1，溶质:0.25%硫酸铵+0.26%庚烷磺酸钠+0.34%磷酸二氢钾;pH=1.4);流速:0.8 mL·min－1;柱温:25 ℃;检测波长:205 nm;进样量:20 μL。结果NAC对照品相对保留时间约8.724 min，NAC口服溶液样品主峰相对保留时间为8.749 min，阴性空白样品高效液相色谱法检测结果表明不干扰样品检测。

②标准曲线的绘制。精密称取NAC对照品0.05 g，置25 mL量瓶，用去离子水溶解定容，配制成2 mg·mL－1NAC对照品溶液作为母液。依次移取0.5，1，2.5，5，10 mL 母液于 5 个 10 mL 量瓶，去离子水定容，分别配制成 0.1，0.2 ，0.5，1.0，2.0 mg·mL－1对照品溶液，备用。在上述色谱条件下，进样20 μL，记录色谱图。以NAC的浓度(C)为横坐标，峰面积(A)为纵坐标，求得线性回归方程为:A=－50 714.33+7.21×106×C，r=0.999 5。由结果可知，NAC 的浓度在0.1 ～2.0 mg·mL－1范围内，两者浓度与峰面积呈良好线性关系。

③精密度实验。精密称取NAC对照品0.025 g置于25 mL量瓶，用去离子水溶解定容，配制成1 mg·mL－1NAC对照品溶液作为母液。依次移取2.5，5，10 mL母液置于 3 个 10 mL 量瓶，去离子水定容，分别配制成 0.25，0.5，1 mg·mL－1对照品溶液，备用。在上述同一色谱条件下，进样20 μL，结果含量的RSD为0.922%，其精密度良好。

④回收率实验。分别精密称取NAC原料药0.016 1，0.020 4，0.024 2 g，置10 mL量瓶，然后按处方量加入其他辅料，用去离子水溶解定容。在上述同一色谱条件下，进样 20 μL。结果平均回收率为99.32%，RSD=0.826%。

⑤重复性实验。取“2.2.4.2”项下 0.5 mg·mL－1溶液，依法操作，连续进样6次，记录峰面积。结果NAC RSD=0.913 3%，表明本法重复性良好。

⑥ 溶液稳定性实验。取“2.2.4.2”项 下0.5 mg·mL－1溶液，分别于 0，1，2，4，6 h 进样，每次准确量取20 μL注入高效液相色谱仪，记录峰面积。结果RSD=1.68%，说明本品在6 h内稳定。

⑦含量测定。取NAC口服溶液，精密量取样品溶液5 mL，稀释至250 mL量瓶，在上述确定的高效液相色谱条件下，进样20 μL，测得NAC口服溶液中NAC的平均标示含量为99.17%。

2.3 初步稳定性考察 留样观察实验:将NAC口服溶液样品留样观察，常温避光放置

6个月，测得pH在6.5～7.5 之间，NAC 含量均＞97%，有关物质均＜1%，外观颜色和气味均未见变化。 3 讨论

NAC分子中的－SH易异裂发生自动氧化，在有氧的水溶液中更易发生自动氧化。因此，在制备NAC的液体制剂时，避免被氧化是关键工艺，先采用溶剂煮沸，将溶液中氧气尽量降低，同时通氮气保护，尽可能减少各工艺环节中NAC与氧气接触，从而保证了制剂的稳定性符合规定。另外，在配制时还应尽可能避免与金属容器接触及避免受高温破坏，建议在室温下配制。 参考文献

［1］樊金伟，刘亚男.乙酰半胱氨酸药理作用及其临床应用综述［J］.中国新技术新产品，2011，10(2):18.

［2］TALASAZ A H，KHALILI H，FAHIMI F，et al.Potential role of N-acetylcysteine in cardiovascular disorders［J］.Therapy，2011，8(3):237－245.

［3］庄让笑，娄国强，梁伟峰，等.N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液及其制备方法和应用［P］.中国专利:200910152911.5，2010－03－10.

［4］方红英，王福根，庄让笑，等.制备环境对N-乙酰半胱氨酸木糖醇注射液有关物质的影响［J］.中国药业，2010，19(2):37－38.

［5］方硕，魏荣卿，刘晓宁，等.高聚物型色谱柱分离乙酰半胱氨酸及其有关物质［J］.分析实验室，2010，29(1):25－28.