甲型肝炎减毒活疫苗保护效果与应用策略研究

维普资讯 http://www.cqvip.com ・３９４・　中华流行病学杂志２００２年１０月第２３卷第５期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ…Ｏｃｔｏｂｅｒ　２００２，Ｖｏ１．２３，Ｎｏ．５　・国家重点课题总结・　甲型肝炎减毒活疫苗保护效果与应用策略研究　项目名称：甲型肝炎减毒活疫苗的现场预防效果考核及提高疫苗产量与质量的研究、　规范化甲型肝炎减毒活疫苗保护效果及免疫策略的研究　项目来源：国家“八五”科技攻关项目（ｓ５—９１６—０１—０１）、　国家“九五”科技攻关项目（９６—９０６—０３—０１）　项目负责人：徐志一（２０００３２上海，复旦大学公共卫生学院流行病学教研室）　起止时间：１９９２～２０００年　项目获奖：２００１年度国家科技进步二等奖　本研究课题旨在应用流行病学、免疫学及应用数学的原　理及技术，考核我国自行研制的、国际上所独有的甲型肝炎　组合并，得到接种组发病率５．８％（３３／５７２），非接种组１５．８％　（６９］４３８），接种组发病率下降６３．３％（９５％　：４８．９％～　７７．９％）。由于拒种组与误种组发病率同非接种组与接种组　相似，这项开放性现场试验得以成立，并由此得出疫苗接种　（甲肝）减毒活疫苗的免疫原性及保护效果，并研究符合我国　国情的甲肝免疫预防策略。　通过课题协作组近１０年的努力，我们确定了疫苗的规　效果不高的结论。接种者甲肝抗体阳转率３８％，疫苗滴度为　１０　ＴＣＩ　０（表１）…。　表ｌ　河北省正定农村儿童接种甲肝减毒活疫苗　各种观察对象甲肝发病率　范化滴度；规范化甲肝减毒活疫苗的免疫原性，预防发病、感　染与暴露后预防效果；对比了活疫苗与国外灭活疫苗的免疫　原性以及单剂免疫与加强免疫的免疫原性；测定了活疫苗免　疫后抗体持久性；改进了活疫苗滴度的测定方法；确定了甲　肝疫苗的初免年龄。成人免疫效果，与免疫球蛋白联合免疫　效果；测算了不同免疫方案的成本效果；根据流行病学调查　结果。初步建立了甲肝数学模型，并用于预测各种免疫方案　的远期效果，提出了我国甲肝免疫策略。　国外采用甲肝灭活疫苗。并未研究甲肝减毒活疫苗的实　际应用。国内其他单位对甲肝活疫苗免疫效果与免疫策略　的研究很少，且不系统。作为国家攻关课题的负责单位，我　们对甲肝减毒活疫苗免疫效果与免疫策略进行了多方面的　系统的研究。　一二、甲肝减毒活疫苗滴度与抗体反应的剂量效应关系　我们认为疫苗效果不佳可能是由于剂量不足。１９９４年　在正定易感儿童中进行随机分组观察疫苗剂量与抗体效应　关系。４６、５２和３９名学龄前儿童分别接受剂量为ｌＯ６　ＴＣＩＤ　（Ａ）、１ｏ６　ＴＣＩＤ　（Ｂ）或１ｏ６。”ＴＣＩＤ￣（Ｃ）甲肝减毒活　疫苗。我们又设想，活疫苗以１０　ＴＣＩＤ５０剂量，尚且不足以　预防甲肝，疫苗效果可能同大剂量抗原刺激亦有关系，于是　又将１ｏ６　０　ＴＣＩＤ５０剂量疫苗以６０℃３　ｈ灭活，对第四组（Ｄ）易　感儿童２３人免疫，考验大剂量疫苗灭活后效果。免疫后甲　、初期甲肝减毒活疫苗效果评价　１９９２年开始考核国产甲肝减毒活疫苗效果，当时该疫苗　已获准上市，不能使用安慰剂对照，遂以儿童出生月份单双　数为标准，将河北省正定农村１　０１０名甲肝抗体阴性的易感　儿童，随机分为接种组（单月出生５３５人）或对照组（双月出　生４７５人）。但单月出生者５２人（９．７％）拒种，双月出生组　８９人（１８．７％）“误种”。３个月后，该现场甲肝爆发性流行。　肝抗体阳转率为Ａ组９５．７％（４４／４６），Ｂ组９０．４％（４７／５２），Ｃ　组７９．５％（３１／３９），Ｄ组７３．９％（１７／２３）。可见剂量效应关系　成立，并提出规范化活疫苗剂量应在１ｏ６’　ＴＣＩＤ　以上。这项　结论当即被卫生部采纳。活疫苗６０℃３　ｈ灭活后抗体阳转　单月出生组甲肝发病率６．９％（３７／５３５），双月出生组１３．７％　（６５／４７５），单月出生组发病率比双月出生组下降４９．７％（Ｐ＜　０．０１）。在不破坏随机分组条件下，两组发病率仍有统计学　差异，显然应归功于单月出生组多数人接种过疫苗，因此认　为接种甲肝减毒活疫苗有效。进一步分析，拒种组甲肝发病　率虽降低（Ｄ组），仍在７３．９％，表明大量抗原刺激与病毒有　限增殖同为疫苗免疫机制组成部分，并推论近期内加强免疫　可能有效　。　三、甲肝减毒活疫苗滴度滴定方法的研究　率为１５．５％（８／５２），误种组发病率为４．５％（４／８９），分别同双　月出生的非接种组发病率１５．８％（６１／３８６）和单月出生接种　组发病率６．０％（２９／４８３）相似，因而分别将接种组与非接种　规范化甲肝减毒活疫苗需有规范化的滴度检定方法，以　确保疫苗滴度在１ｏ６　ＴＣＩＤ５。／ｍｌ以上。目前常规使用的　维普资讯 http://www.cqvip.com 中华流行病学杂志２ｏ０２年１Ｏ月第２３卷第５期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２　ｖ（　．２３．Ｎｏ．５　・３９５・　ＥＬＩＳＡ终点滴定法，系将样品以１０倍系列稀释，每个稀释度　接种４个细胞瓶。我们经过实验表明，由此测得的滴度的　９５％　在±１０。・”ＴＣＩＤｓｏ范围内。换言之，滴度为１０　。　ＴＣＩＤｓｏ疫苗有大于５％的机会被判为１０　ＴＣＩＤ５０以上。由　此造成失误的例子是有的。如某次用现行滴定方法测得疫　苗滴度为１０　ＴＣＩ　０，但抗体阳转率仅为５７％。我们建议　采用２倍系列稀释，每个稀释度接种８个细胞瓶，实验表明，　其９５％ＣＩ为±１０　ＴＣＩＤｓｏ，如疫苗按此法以１０　。ＴＣＩＤ５０滴　度通过检定，则实用中将几无失误之虞　Ｊ。　四、甲肝减毒活疫苗预防效果考核　１９９６年在上海、河北、广西等地４３万余儿童中，对Ｈ２　与ＬＡ一１两株甲肝活疫苗，用个体或整群随机法（以学校或村　为群单位）进行随机分组，两组各１２万～ｌ３万人。在３年观　察期间，对照组出现１１５例，疫苗组仅出现３例，保护率为　９７．５％。个体随机分组试验中，２株疫苗保护率均为９５％。　其中ＬＡ一１株个体随机分组试验保护率９５．０％，９５％ＣＬ下限　为８７．１％。整群随机分组试验保护率１００．０％，９５％ＣＬ下限　为８６．３％；Ｈ２株个体随机分组试验保护率为９４．９％，９５％ＣＬ　下限为７３．６％。整群随机分组试验保护率１００％，９５％ＣＬ　下限为９７．１％。　为考验这项开放性试验中的偏差，我们对Ｈ２株试验对　象同时观察了急性甲肝与急性乙肝发病率，结果在个体与整　群随机试验中。均发现接种组与对照组之间乙肝发病率相　似，而甲肝发病率差异有显著性（表２）。本次试验中，疫苗接　种由卫生防疫站人员完成。病例发现与报告由医院按常规进　行。由于干预措施同病例发现分别由两个系统执行，虽未采　用安慰剂作双盲试验，两组急性乙肝发病率相似，所造成的　偏差似不明显　。　表２　开放性试验中两组甲肝、乙肝发病率（／１０万）　五、甲肝减毒活疫苗预防甲肝感染效果　对随机分入接种组与对照组各８０２名与７５８名甲肝易　感者连续观察３年，无症状甲肝新感染率（甲肝总抗体滴　度≥１：１００）各为３　１２％与３．５６％，感染后甲肝抗体滴度各为　１：３４８（１：２４２～１：５０１）－７　１：５６５（１：４１１～１：７７７），均差异无显　著性；接种两针活疫苗或史克灭活疫苗滴度均为１：２０左右；　表明活疫苗免疫后不久即可发生隐性感染，刺激抗体上升，　抗体滴度远远超过疫苗免疫　ｊ。　六、甲肝减毒活疫苗暴露后预防效果　在一次小学生甲肝爆发的中后期，进行甲肝疫苗免疫，　共采血３次，测定甲肝总抗体。第一次采血在接种疫苗之　际，得到易感者与感染者名单，作为背景资料。第二次在免　疫后１８　ｄ，相当于最短潜伏期，这一期间发病的可视为疫苗　接种前感染者。第三次采血在最后一例发病后１个月，期望　获得流行全期发病与感染人数。　结果接种组与非接种组在免疫后１８　ｄ，甲肝新感染率分　别为５．４％（５／９２）与７．４％（１３／１７５）。１８　ｄ至流行结束，两组　感染率分别为２．４％（２／８３）与３．２％（５／１５６）；甲肝发病率分别　为１．２％（１／８３）与１，３％（２／１５６）。均无统计学差别。甲肝活　疫苗似不能提供暴露后预防　Ｊ。　在苏州地区进行的一项随机对照试验中，使用｝｛２株与　Ｌ　—ｌ株（１０　ＴＣＩＤ５。）免疫后６０　ｄ内，接种组与对照组发病　率无区别，以后才显现疫苗预防效果，可见活疫苗用于暴露　后预防效果不明确。　七、甲肝减毒活疫苗加强免疫研究　对既往低剂量（１０　ＴＣＩＤｓ。）疫苗随机对照试验对象进　行加强免疫研究。５４名既往接种组儿童与６９名既往对照组　儿童于既往免疫后２４个月再各给予一剂１０　ＴＣＩＤｓｏ活疫　苗，作为加强与初免。加强免疫组初免后３个月、２４个月（加　强免疫前）、加强免疫后２周与３个月共采血测定甲肝抗体４　次。既往对照组则于本次免前、免后２周与３个月采血３　次。　加强免疫组甲肝抗体阳性率在初免后３个月为２９．６％　（１６／５４），２４个月（加强前）为１４．８％（８／５４），加强免疫２周后　为５９．２％（３２／５４）。加强免疫３个月后为６４．８％（３５／５４）。加　强免疫前与加强免疫２周与３个月后的抗体几何平均滴度　分别为５７．５、１６６．３和１２６．５　ｍＩｕ／ｍｌ，可见加强免疫２周与３　个月后的抗体阳性率与抗体几何平均滴度均相似，为典型的　二次性抗体反应，显然是抗原刺激所致，因病毒增殖需２周　以上。初免组抗体阳性率在免疫后２周为５．８％（４／６９），免疫　后３个月为２９．０％（２０／６９）。同免后２４个月加强免疫组免后　３个月抗体反应相同，是为明确的原发性抗体反应　。　用规范化活疫苗免疫２次，间隔１２个月。抗体反应与史　克灭活疫苗相似，但国产疫苗价格低廉，为其优点。活疫苗　间隔１２个月再次免疫，效果优于间隔６个月、２个月或１个　月。间隔愈短，效果愈差。近期内活疫苗再次免疫得以成　功，是活疫苗的一个特征　Ｊ。规范化活疫苗是否以及何时需　要再次免疫。需要进一步研究。　八、母传抗体对活疫苗免疫的干扰　母传甲肝抗体于出生６个月后快速下降，但１６月龄时　仍有３．８％儿童持有母传甲肝抗体。对５４名２～４月龄婴儿　用活疫苗免疫，其中３６名婴儿母亲甲肝抗体为阳性，１８名为　阴性。免后２个月，５４名婴儿甲肝抗体全部阳性，无法鉴别　该抗体是否由疫苗所诱导。３周岁时，母传抗体消失，发现母　亲甲肝抗体阳性组儿童抗体阳性率仅为１３．８％（５／３６），母亲　抗体阴性组儿童抗体阳性率为６６．７％（１２，１８），有统计学差　维普资讯 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・３９６・　流行病学杂志２００２年ｌ０月第２　整第５￣Ｊ　Ｃｈｉｎ　Ｊ　ＥｐｉｄｅｍｉｏＩ，Ｏｅｔｏｈｅｒ　２００２，Ｖｏ１．２３，Ｎｏ．５　异（Ｐ＜０．Ｏ１）。婴儿免疫时，母亲甲肝抗体滴度愈高，婴儿免　本研究协作单位及主要参加人员：复旦大学公共卫生学　疫成功率愈低。当母亲抗体滴度分别为１：１、１：１０、１：１００、　院徐志一、汪萱怡、欧阳佩英、赵守军、刘翌、李新华、田美　１：１　０００时。婴儿免后３年甲肝抗体阳性率分别为４０．０％（２／　英、周联娣；浙江省医学科学院柴少爱、庄防成、毛江森；卫　５）、３７．５（３／８）、５．０％（１／２０）和０％（０／５），有着明显的剂量效　生部长春生物制品研究所王鹏富、刘景哗；中国医学科学　应关系（　＝６．２８，Ｐ＝０．０１２）。因此，儿童免疫年龄应在　院昆明医学生物学研究所　褚嘉佑、胡云章、侯宗柳、董德　ｌ８月龄以上　ｊ。　祥；中国药品生物制品检定所　万宗举；广西壮族自治区卫　九、甲肝预防策略研究　生防疫站杨进业、李荣成、龚健、李艳萍、罗东、黄全诚、江　预防甲肝与其他肠道传染病的根本措施在于，提高卫生　世平、李可刚、黄兆能；河北医科大学　张勇、马景臣、陈吉　水平，切断传播途径。但改善卫生状况与提高经济水平并非　朝、邢占春、韩常全、张英林；河北省卫生防疫站孟宗达、赵　一朝一夕之功，因此疫苗预防，势在必行。然而，大规模疫苗　玉良、刘洪斌；上海市疾病预防控制中心李燕婷、吴寰字、　免疫虽得以迅速控制甲肝，但一旦疫苗有效期终止，并停止　沈荣明、张爱香　接种时，疾病传播将恢复如故，如在一次模拟研究中　，假定　（徐志一、汪萱怡、赵守军整理）　人群中８０％因疫苗免疫获得保护，保护期ｉ０－－１５年后接种　参考文献　群体发病率反高于不接种者，且因人工免疫消失后易感率高　出数倍，发病人数剧增。　ｌ　ＸｕＺＹ．ＷａｎｇＸＹ．ＺｈａｎｇＹ．ｅｔ　ａ１．Ａ　ｒｅｖｉｅｗｏｆ　ｓｔｕｄｉ￣ｏｎ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　目前，实际存在两种免疫策略：　ｉｒｎｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ　ｏｆ　ｔＷＯ　ｌｉｖｅ　ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ａ　ｖａｃｃｉｎｅ．Ｃｈｉｎｅ￣　（１）对高危人群实施免疫接种；　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｅｉｅｎｃ￣Ｊｏｕｒｎａｌ，１９９９，１４（ｓｕｐｐ１）：１．４．　２汪萱恰，马景臣，张勇，等．不同剂量甲型肝炎减毒活疫苗免疫原　（２）将甲肝疫苗纳入儿童常规免疫。　性与免疫持久性观察．中华流行病学杂志，２００ｌ，２２：ｌｌ　１．１ｌ３．　两种方案的选择取决于发病率高低与发病危险因素。　３汪萱恰，徐志一，田美英，等．甲型肝炎减毒活疫苗检定方法精确　当采用后一种策略时，应有远期规划，对初免儿童经过适当　度的探讨．中国生物制品学杂志，２ｏｏＩ，１４：１６８．Ｉ７０．　问隔期予以加强接种，以保证终身免疫。　４徐志一，汪萱恰．李荣成．等．甲型肝炎减毒活疫苗免疫原性与保　十、待进一步研究的问题　护效果的研究．中华医学杂志，２００２．８２：６７８．６８１．　５汪萱恰，马景臣，徐志一．等．甲型肝炎减毒活疫苗暴露后预防效　（１）规范化甲肝减毒活疫苗的远期保护效果；　果观察．中华医学杂志．２００２，８２：９５５．９５７．　（２）甲肝活疫苗加强免疫时机与剂量；　６刘翌，徐志一．欧阳佩英，等．甲型肝炎减毒活疫苗再免疫的研究．　（３）甲肝活疫苗与灭活疫苗远期免疫效果的比较；　中华预防医学杂志，１９９８，３２：１６２．１６４．　（４）１０６‘　ＴＣＩＤ￣免疫一次以及１０６。ＴＣＩＥＭ免疫二次的　７汪萱恰，孟宗达，李荣成，等．甲型肝炎减毒活疫苗与灭活疫苗免　远期免疫原性比较；　疫效果的比较．中华医学杂志，２０００，８０：４２２－４２４．　８　Ｘｕ　ＺＹ，Ｚｈｎｇ　Ｙ．Ｏｕｙａｎｇ　ＰＹ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｆ　ｍａｔｅｒｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　（５）甲肝活疫苗免疫后隐性感染者远期转归的研究；　ｗｉｔｈ　ｌｉｖｅ　ａｔｔｅｓｔｅｄ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ａ　ｖａｃｃｉｎｅ．Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃ￣　（６）甲肝活疫苗远期保护效果的免疫学指标研究；　Ｊｏｕｒｎ，ａｌ，１９９９，１４（ｓｕｐｐ１）：５－７．　（７）规范化滴度活疫苗与免疫球蛋白联合免疫的研究；　９徐志一，赵守军．欧阳佩英，等．甲型肝炎疫苗预防效果与应用策　（８）甲肝活疫苗与其他疫苗联合免疫的研究；　略．中华预防医学杂志．１９９６，３０（增刊）：３－５．　（９）甲肝活疫苗与灭活疫苗成本．效果比较；　（收稿日期：２００２．０６．２１）　（１ｏ）甲肝活疫苗大规模使用后甲肝流行特征变化的研究。　（本文编辑：张林东）　・消　息・　《中华流行病学杂志））２００３年改月刊及征订启事　《中华流行病学杂志）２００３年改为月刊。本刊是由中华医学会主办的流行病学及其相关学科的高级专业学术期刊、国内　预防医学和基础医学核心期刊、国家科技部中国科技论文统计源期刊，并被美国国立医学图书馆医学文献联机数据库收录。　读者对象为预防医学、临床医学、基础医学及流行病学科研与教学工作者。征稿内容：重点或新发传染病现场调查与控制；慢性　非传染病的病因学及流行病学调查（含社区人群调查）、干预与评价；环境污染与健康；食品安全与食源性疾病；流动人口与疾病；　行为心理障碍与疾病；分子流行病学、基因学与疾病控制；我国西部地区重点疾病的调查与控制等。本刊设有述评、重点原著、现　场调查、实验研究、临床流行病学、疾病控制、基础理论与方法、国家重点课题总结、文献综述、问题与探讨等重点栏目。　本刊为大１６开本７２页，全年出版１２期，每期定价９．００元（含邮费），全年１０８．Ｏ０元，由全国各地邮局统一订阅，邮发代号：　２．７３。本刊编辑部常年办理邮购，漏订者可直接汇款至我部。地址：北京昌平流字五号《中华流行病学杂志》编辑部，邮编：　１０２２０６，电话（传真）：（０ｌ０）６ｌ７３９４４９，Ｅｍａｉｌ：ｌｘｂｏｎｌｙ＠ｐｕｂｌｉｃ３．ｂｔａ．ｎｅｔ．ｃａ欢迎广大读者踊跃投稿，积极订阅。