肝癌多药耐药中药逆转剂的研究进展

・９６２・　ＭＯＤＥＲＮ　ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｍａｙ．２００９，ＶＯＩ．１７，Ｎ　０．０５　肝癌多药耐药中药逆转剂的研究进展　蒋吉英，丁洁，李进，于树娜，魏德全，王宝松　Ｔｈｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｈｅｒｂａｌ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｉｎ　ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ　ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌ－　Ｉｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　，　ＪＩＡＮＧ　Ｊｉ—ｙｉｎｇ，ＤＩＮＧ　Ｊｉｅ，ＬＩ　Ｊｉｎ，ＹＵ　Ｓｈｕ—Ｈａ，ＷＥＩ　Ｄｅ—ｑｕａｎ，ＷＡＮＧ　Ｂａｏ—ｓｏｎｇ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＡｎａｔｏｍｙ，Ｗｅ　ｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｗｅｉｆａｎｇ　Ｓｈａｎｄｏｎｇ　２６１０４２，Ｃｈｉｎａ．　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅ　ｔｕｍｏｒ　ｍｕｈｉｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（ＭＤＲ）ｉｓ　ｔｈｅ　ｍａｉｎ　ｒｅａｓｏｎ　ｏｆ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｆｉａｌｕｍ．Ｓｏ，ｉｆｎｉｎｇ　ｈｔｅ　ｓｅｌｅｃ－　ｔｉｖｅ　ＭＤＲ　ｒｅｖｅｒｓａｌ　ａｇｅｎｔｓ，ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｈａｓ　ｂｅｃｏｍｅ　ａ　ｆｏｃｕｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ，ｔｈｅ　ｃｕｒｒｅｎｔ　ｒｅ・　ｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ＭＤＲ　ｒｅｖｅｒｓａｌ　ａｇｅｎｔｓ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｅｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｗｅｒｅ　ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（ＭＤＲ）；ｃｈｉｎｅｓｅ　ｈｅｒｂａｌ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ；ｒｅｖｅｓｒｌａ　ａｇｅｎｔｓ　Ｍｏｄｅｕ　Ｏｎｃｏｒｌｏｇｙ　２００９。１７（０５）：０９６２一ｏ９６４　【指示性摘要】多药耐药（ＭＤＲ）是肿瘤化疗失败的主要原因，寻找高效、低毒的肝癌逆转剂已成为肝癌治疗领　域的研究热点，现就中医药在逆转肝癌ＭＤＲ方面的研究进展作一综述。　【关键词】肝癌；多药耐药；中药；逆转剂　【中图分类号】Ｒ７３０．５４　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７２—４９９２一（２００９）０５—０９６２—０３　中和蛋白质两个水平进行，从基因水平逆转ＭＤＲ是根据碱　基互补原理，设计能特异的与相应靶基因结合的ＲＮＡ或　ＤＮＡ，影响靶基因的转录和翻译，以达到特异性抑制靶基因　表达的方法，包括反义寡核苷酸技术（又称反义ＤＮＡ技术）、　反义ＲＮＡ技术和核酶技术等　，但是，基因表达的不稳定　性限制了上述技术在逆转肿瘤多药耐药方面的应用。蛋白　质水平逆转ｍｄｒｌ／Ｐ—ｇＰ介导的ＭＤＲ的方法主要有钙离子　通道阻滞剂、钙调蛋白抑制剂、免疫调节剂环孢菌素Ａ以及　随着传染病的逐渐被控制，恶性肿瘤对人类的威胁日益　增大，原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，化疗是肝　癌治疗的一个重要手段，尽管新的抗癌药物及化疗方案不断　推出，但疗效仍不尽人意，造成这一现象的主要原因是肿瘤　细胞对化疗药物产生了耐药性。研究证实，多种中药具有逆　转肿瘤耐药的作用，本文就肝癌的中药逆转剂的研究近况，　综述如下。　１肝癌多药耐药的产生机制　多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）是指肿瘤细胞对一　Ｐ—ｇＰ单克隆抗体等。尽管种类较多，但使用后体内可产生　严重的不良反应，而使其临床应用受到限制。因此，许多学　者开始把目光投向毒副作用和不良反应均比较少的中药，探　索天然药物抵抗肿瘤耐药的可能性。　种抗肿瘤药物出现耐药性的同时，对其他多种结构不同、作　用靶位不同的抗肿瘤药物也有耐药性　。引起ＭＤＲ的机制　比较复杂，主要包括跨膜转运蛋白，如Ｐ一糖蛋白（Ｐ—ｇＰ）、　多药耐药性相关蛋白（ＭＲＰ）和肺癌耐药蛋白（ＬＲＰ）等介导　的药物外排机制；酶活性异常介导的ＭＤＲ；ＤＮＡ修复功能增　强，凋亡抗性增加，蛋白激酶Ｃ活性增高及多药耐药相关蛋　白的过度表达等多种机制。国内外的研究表明，肝癌ＭＤＲ　细胞内ｍｄｒｌ　ｍＲＮＡ及细胞表面的Ｐ—ｇＰ均高度表达，提示　３肝癌多药耐药的中药逆转剂　作为我国国粹的中草药，因其具有“成本低、毒性小、安　全范围大、广谱性强、作用靶点多”等特性，已被广泛应用于　各种肿瘤的治疗。大量的临床资料亦表明化疗配合中药治　疗肿瘤比单纯化疗或中药治疗具有更好的疗效和更低的不　ｍｄｒｌ／Ｐ—ｇＰ是肝癌ＭＤＲ产生的主要原因　Ｊ。　２肝癌多药耐药的西药逆转剂　由于ｍｄｒｌ／Ｐ—ｇＰ是肝癌ＭＤＲ产生的主要原因，故目前　良反应。高瑞兰等　一系列研究发现人参总皂苷可提高阿　糖胞苷、阿霉素、高三尖衫酯碱、足叶乙甙等化疗药物对白血　病祖细胞集落形成的抑制率，增强白血病细胞对化疗药物的　敏感性。侯华新等　银杏叶多糖、康莱特注射液、槲皮素、藻　蓝蛋白也被证明有潜在的化疗增敏作用。另外，也有实验证　逆转肝癌ＭＤＲ的研究也主要是针对降低ｍｄｒｌ／Ｐ—ｇＰ表达　的。逆转ＭＤＲ尤其是ｍｄｒｌ／Ｐ～ｇＰ介导的ＭＤＲ，可以从基　【收稿日期】２００８—０７—１６　【修回日期】２００８—０９—１９　实中药也可以增强放射线对肿瘤细胞的杀伤作用”　，其作　用机制至今尚不清楚。但研究者发现，治疗肿瘤常用的活血　化瘀中药如川芎、丹参、桃仁、红花、当归、赤芍等多具有钙通　道阻断作用，如前所述，钙离子拮抗剂能够逆转肿瘤的　ＭＤＲ，推测这些中药增敏剂也可能具有逆转肿瘤ＭＤＲ的作　用，由此拉开了从中草药中筛选肿瘤ＭＤＲ逆转剂的序幕。　目前已发现补骨脂、川芎、苦参、人参、蛇床子、柴胡、防己、橄　【基金项目】　山东省“泰山学者”建设工程专项经费、山东省科技攻　关计划资助项目（编号：２００６ＧＧ３２０２０１６）　【作者单位】　潍坊医学院解剖学教研室，山东癌干细胞研究工作。　潍坊２６１０４２　【作者简介】蒋吉英（１９６５一），女，山东人，博士，教授，主要从事肝　现代肿瘤医学２００９年０５月第１７卷第０５期　［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｐｈａｒｍ　Ｄｅｓ，２００６，１２（３）：２７３—２８６．　・９６３・　香烯、丹参、贝母、雄黄等具有逆转多种肿瘤多药耐药的作　用　。　对肝癌ＭＤＲ的中药逆转剂的研究也证明板蓝根、柴胡、　川芎嗪、苦参碱以及木犀草素等多种中草药中存在着能够逆　转肝癌ＭＤＲ的活性成分。姜飚等　的研究发现板蓝根活　性单体５ｂ能逆转ＢＥＬ一７４０４／ＡＤＭ对阿霉素的耐药性。韦　长元等　利用人耐药肝癌ＢＥＬ一７４０４／ＡＤＭ动物模型，观察　板蓝根组酸对人耐药肝癌ＢＥＬ一７４０４／ＡＤＭ在动物体内的成　瘤性的影响，结果发现，板蓝根能提高阿霉素对肝癌的抑制　率，并能提高细胞内阿霉素的含量，支持板蓝根在体内能逆　转耐药肝癌细胞对ＡＤＭ的耐药性的观点。　柴胡是我国传统中药，具有解表和里、疏肝解郁等功效，　韩晓红和盖晓东等Ⅲ　通过观察柴胡提取物作用后ＢＥＬ一　７４０２细胞内钙离子浓度、抗癌药物长春新碱的的蓄积情况以　及ｍｄｒｌ／Ｐ—ｇＰ、ＭＲＰ１、ＧＳＴ一百、Ｔｏｐｏ　Ｉ／等表达的变化，对柴　胡逆转肝癌细胞多药耐药机制进行了一系列研究，结果发现　柴胡提取物可使ＢＥＬ一７４０２细胞内游离钙离子浓度降低，使　细胞内长春新碱的浓度升高，可使ｍｄｒｌ／Ｐ—ｇＰ的表达降低，　Ｔｏｐｏｌ１　０【的表达升高，而对ＧＳＴ一耵的表达无影响，认为柴胡　可部分逆转ＢＥＬ一７４０２细胞的ＭＤＲ，并且钙离子通道阻滞　作用是柴胡逆转肝癌细胞多药耐药的机制之一。　川芎嗪是川芎的主要成分之一，可通过降低ＧＳＴ活性、　影响ｍｄｒｌ表达和Ｐ—ｇｐ的功能等多种机制逆转多种肿瘤的　ＭＤＲ　］。魏志霞　的研究发现川芎嗪可提高ＳＭＭＣ一　７２２１／ＡＤＭ细胞内化疗药物的浓度，增加阿霉素等化疗药物　对该细胞的毒性作用，提示川芎嗪可逆转ＳＭＭＣ一７２２１／　ＡＤＭ细胞株的多药耐药作用。梅英等　的研究也得出了类　似的结论。苦参碱是从中药苦参的干燥根中提取的一类生　物碱，可通过降低Ｔｏｐｏ　ｌＩ酶活性、抑制ｍｄｒｌ／Ｐ—ｇｐ及ｈＴＥＲＴ　的表达等多种途径综合干预肿瘤ＭＤＲ的发生，从而逆转肿　瘤ＭＤＲ现象　－２６］。在中药复方的研究中，李起等　分析　了中药肝癌一１号（茯苓、白术、黄芪、茵陈）逆转阿霉素诱导　肝癌细胞株ＨｅｐＧ２／ＡＤＭ多药耐药的机制，发现肝癌一１号　通过抑制Ｍｄｒｌ　ｍＲＮＡ的表达及Ｐ—ｇＰ的合成而逆转　ＨｅｐＧ２／ＡＤＭ的耐药性。另外，潘启超等　用ＢＥＬ一７４０２细　胞株筛选中药钙离子通道阻滞剂，结果发现汉防己甲素、蝙　蝠葛碱、连心碱、左旋千金藤立定、左旋四氢巴马汀、延胡索　乙素、巴马汀、小檗胺、川芎嗪、丹皮酚、人参皂甙Ｒｂｌ等都有　类似钙离子阻滞作用，能产生与异搏定类似的增效作用。　总之，ＭＤＲ是肝癌化疗的主要障碍，通过逆转剂逆转　ＭＤＲ是克服此难题的有效方法。随着对ＭＤＲ耐药机制的　深入研究发现，细胞耐药机制根据所用药物的种类与肿瘤类　型而异，不同类型肿瘤对同一种药物可能有不同的耐药机　制，而一种类型肿瘤对同一种药物也可能产生多种耐药机　制。西药逆转剂往往只能针对其中的一种机制进行逆转，因　此逆转效率不高；而中药具有多靶点、多阶段性作用的特点，　可以针对肿瘤多药耐药的多种机制进行有效的逆转。因此，　在开发高效、低毒、多靶点的肝癌ＭＤＲ逆转剂中，中医药具　有广阔的前景。深入研究肝癌ＭＤＲ的中药逆转剂，对提高　肝癌病人的治愈率具有重要作用。　【参考文献】　［１］Ｔａｋａｒａ　Ｋ，Ｓａｋａｅｄａ　Ｔ，Ｏｋｕｍ￣ａ　Ｋ．Ａｎ　ｕｐｄａｔｅ　ｏｎ　ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ　ＭＤＲ１一ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｍｕｈｉｄｍｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　［２］Ｈｕｅｓｋｅｒ　Ｍ，Ｆｏｌｍｅｒ　Ｙ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｖｅｒｓａｌ　ｏｆ　ｄｍｇ　ｒｅｓｉｓｔ．　ａｉ＇ｔｅＢ　ｆｏ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌｓ　ｂｙ　ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　ａｎｔｉ　—ＭＤＲ１　ｒｉｂｏｚｙｍｅｓ［Ｊ］．Ｈｅｐｍ￣ｏｇｙ，２００２，３６（４　Ｐｔ　１）：８７４—　８８４．　［３］Ｊｅｋｅｒｌｅ　Ｖ，Ｋａｓｓ　ｋ　ＭＵ，Ｒｅｉｌｌｙ　ＲＭ，ｅｔ　ａ１．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｆｏ　ｓｉｎ￣ｅ——ａｎｄ　ｄｏｕｂｌｅ—－ｓｔｒａｎｄｅｄ　ｍｄｒｌ　ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉ—　ｄｅｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅｓ　ｆ　Ｊ］．Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｐｈａｒｍ　Ｓｃｉ．　２００５，８（３）：５１６—５２７．　［４］　罗华友，严律南，杨家印，等．ＡＳＯＤＮ逆转耐药肝癌细胞多药　耐药基因ｍｄｒｌ的体内实验研究［Ｊ］．中国普外基础与临床杂　志，２００４，ｌ１（２）：１４２—１４４．　［５］　罗华友，杨家印，刘自明，等．多药耐药基因反义寡核苷酸逆转　肝癌细胞耐药的研究［Ｊ］．中华肝脏病杂志，２００４，１２（２）：８５　—８７．　［６］秦维超，张有顺，周新，等．ｓｈＲＮＡ介导的ＲＮＡｉ载体构建及对　肝癌耐药细胞ＭＤＲ１基因表达的抑制［Ｊ］．第四军医大学学　报，２００７，２８（１８）：１６３９—１６４２．　［７］王宝成，郭军，顾广玉，等．切割ＭＤＲ１　ＲＮＡ的核酶（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ）　对肝癌多药耐药细胞株ＢＥＬ一７４０２／ＤＯＸ化疗耐药性的逆转　作用［Ｊ］．中国肿瘤生物治疗杂志，１９９７，４（２）：１０７—１１０．　［８］　高瑞兰，林莜洁，钱胥岱，等．人参皂苷及其三醇对白血病细胞　增殖抑制、凋亡和药敏的研究［Ｊ］．中华医学研究杂志，２００４，　４（２）：９７—１００．　，　［９］　侯华新，黎丹戎．黄芩黄酮Ａ对人肝癌细胞７４０２的抑制能力　及体外增效作用［Ｊ］．中国临床药学杂志，２０００，９（３）：１６６—　１６８．　［１Ｏ］王昊，于洪升，薛宏伟．冬凌草甲素对肝癌ＨｅｐＧ２细胞株体外　放射增敏作用［Ｊ］．齐鲁医学杂志，２００７，２２（４）：３３９—３４０．　【１１］蔡宇，冯笑珍．中药逆转肿瘤多药耐药研究现状［Ｊ］．现代医　院，２００７，７（１）：４—６．　［１２］蔡宇，余绍蕾，徐炎，等．补骨脂素对ＨＩ．６０／ＨＴ耐药细胞逆转　及对细胞内Ｃａ＇２＋浓度影响研究［Ｊ］．中国药学杂志，２００６，　４１（１２）：９０５—９０７．　［１３］　李旭芬，张苏展，郑树．苦参碱对Ｋ５６２及其多药耐药细胞　Ｋ５６２／Ｖｉｎ的细胞生物学影响［Ｊ］．中国病理生理杂志，２００２，　１８（１０）：１２３３—１２３７．　［１４］胡军，赵瑾瑶，金伟，等．雄黄与Ｂ一榄香烯联合用药逆转　ＭＣＦ一７／ＡＤＭ细胞对阿霉素耐药性的研究［Ｊ］．解剖学报，　２００７，３８（６）：７０４—７０７．　［１５］姜飚，刘启龙．板蓝根活性成分对肝癌耐药细胞耐药性的逆　转作用研究［Ｊ］．济宁医学院学报，２００４，２７（４）：１１一ｌ３．　［１６］　韦长元，黎丹戎，秦箐，等．板蓝根组酸对耐药人肝癌原位移　植瘤的耐药逆转研究［Ｊ］．肝胆外科杂志，２００４，１２（５）：３３４—　３３７．　［１７］朱建强，韩晓红，薛延军．中药柴胡提取物对人肝癌细胞ＢＥＬ　７４０２细胞内ＶＯＲ蓄积的影响［Ｊ］．北华大学学报（自然科　学版），２００５，６（１）：６２—６４．　［１８］　韩晓红，盖晓东，薛延军．中药柴胡提取物对人肝癌细胞ＢＥＬ　一７４０２细胞内游离钙离子浓度的影响［Ｊ］．北华大学学报　（自然科学版），２００４，５（４）：３２３—３２５．　［１９］　韩晓红，盖晓东，薛延军，等．不同浓度中药柴胡提取物对人　肝癌细胞内ｃａ　＋和ｐ５３表达的影响［Ｊ］．江苏大学学报（　医学版），２００６，１６（１）：ｌ６—１８，２２．　［２Ｏ］韩晓红，盖晓东，薛延军，等．柴胡提取物对人肝癌细胞ＢＥＬ一　７４０２细胞内游离钙离子浓度和细胞内ＶＣＲ蓄积的影响［Ｊ］．　肿瘤，２００６；２６（４）：３１４—３１７．　・９６４・　ＭＯＤＥＲＮ　ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｍａｙ．２００９，ＶＯＩ．１７，ＮＯ．０５　ｔ＝．　纠　盖晓东，曾常茜，洪敏．柴胡逆转肝细胞癌多药耐药作用与相　关机制的研究［Ｊ］．高等学校化学学报，２００５，２６（８）：１４４６—　１４５０．　素在小鼠肝细胞内蓄积的影响［Ｊ］．华北煤炭医学院学报，　１９９９，１（３）：１８７—１８８．　［２７］　杨林，贾秀荣，博定一．耐药细胞ＫＢＶ２００及其敏感细胞ＫＢ　过氧化脂质的比较研究［Ｊ］．中国药理学通报，１９９８，１５（２）：　１７７．　高健，段大航，蔡秀荣．川芎嗪逆转癌耐药细胞多药耐药的实　验研究现状［Ｊ］．内蒙古中医药，２００７，２６（９）：５４—５５．　魏志霞．川芎嗪对肝癌多药耐药株ＳＭＭＣ一７７２１／ＡＤＭ的逆　转作用［Ｊ］．江苏医药，２００５，３１（５）：３７１—３７２．　梅英，石毓君，左国庆，等．川芎嗪逆转ＨｅｐＧ２／ＡＤＭ细胞多　药耐药性的体外研究［Ｊ］．中国中药杂志，２００４，２９（１０）：９７０　［２８］　Ｓｈｉ　ＲＸ，Ｏｎｇ　ＣＮ，Ｓｈｅｎ　ＨＭ．Ｌｕｔｅｏｌｉｎ　ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｅ—　ｔｏｒ—ａｌｐｈａ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏ－　ｇｅｎｅ．２００４，２３（４６）：７７１２—７７２１．　［２９］李起，刘作金，张俊，等．中药复方肝癌一１号逆转肝癌多药　耐药的实验研究［Ｊ］．消化外科，２００６，５（１）：７Ｏ一７３．　９７３．　孙付军，王宁，李贵海，等．苦参碱对获得性多药耐药小鼠　Ｓ１８０肿瘤细胞基因表达产物Ｐ１７０、ＬＲＰ及ＴＯＰＯⅡ表达的影　［３０］潘启超，田晖．多种中药单体逆转肿瘤多药耐药性［Ｊ］．科学　通报，１９９５，４０（２０）：１９０１—１９０４．　响［Ｊ］．中药材，２００４，２７（１１）：８３８—８４０．　齐亚娟，杨林，王树华，等．苦参碱抑制丙二醛生成及对阿霉　（编校：康靖）　胸苷酸合成酶和谷胱甘肽一ｓ一转移酶在食管癌及其他肿瘤中的应用　李凤月，黄俊星，肖蔚　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＴＳ　ａｎｄ　ＧＳＴ　ｉｎ　ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｔｕｍｏｒｓ　ＬＩ　Ｆｅｎｇ—ｙｕｅ，ＨＵＡＮＧ　Ｊｕｎ—ｘｉｎｇ，ＸＩＡＯ　Ｗｅｉ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｅｏｐｌｅ＇ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＴａ＆ｈｏｕ　Ｃｉｔｙ，Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｔａｉｚｈｏｕ　２２５３００，Ｃｈｉｎａ．　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ（ＴＳ）ｉｓ　ｔｈｅ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔ　ｏｆ　５一ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ（５～ＦＵ）ａｎｄ　ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ　Ｓ—ｔｒａｎｓ－　ｆｅｒｓｅ（ＧＳＴ）ｈａｓａ　ａ　ｄｅｔｏｘｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｅｆｆｅｃｔ　ｔｏ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ（ＤＤＰ）．Ｔｈｅｒｅ　ｉｓ　ａ　ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＴＳ　ＧＳＴ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ　ｃａｎｃｅｒ．Ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｉｇｈｅｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＴＳ　ａｎｄ　ＧＳＴ　ｈａｖｅ　ａ　ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｐｏｏｒ　ｐｒｏｇ—　ｎｏｓｉｓ．ＴＳ　ａｎｄ　ＧＳＴ　ｃａｎ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｇｅｎｔｓ　ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｂｅ　ｕｓｅｄ　ａｓ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒｓ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；ｈｔｙｍｉｄｙｌａｔｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ；ｇｌｕｔａｈｉｔｏｎｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒｓｅ；ａｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　Ｍｏｄｅｒｎ　０ｎｃｏｌｏｇｙ　２００９，１７（０５）：０９６４—０９６６　【指示性摘要】胸苷酸合成酶（ＴＳ）是抗肿瘤药５一氟尿嘧啶作用的分子靶点，谷胱甘肽一Ｓ一转移酶（ＧＳＴ）对　顺铂具有解毒作用。研究发现ＴＳ、ＧＳＴ的表达与食管癌患者的预后有关，ｒＩ’ｓ和ＧＳＴ表达越高的患者，预后相　对较差。ＴＳ、ＧＳＴ可为有针对性地选择化疗药物提供依据并成为新的预后因子。　【关键词】食管肿瘤；胸苷酸合酶；谷胱甘肽转移酶；预后　【中图分类号】Ｒ７３０．５３；Ｒ７３５．１　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７２—４９９２一（２００９）０５一ｏ９６４一ｏ３　Ｔｓ和ＧＳＴ的表达程度与化疗疗效之间的关系，有可能筛选　在世界范围内，食管癌是第８位最常见的恶性肿瘤，但　其死亡率在所有恶性肿瘤中占第６位　Ｊ。目前对食管癌疗　效肯定的药物有５一氟尿嘧啶（５一ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ，５一ＦＵ）、顺铂　出食管癌高度敏感的化疗药物。目前已有众多研究集中在　ＴＳ、ＧＳＴ与癌症的治疗效果及预后关系上，得到了有价值的　结果。　１　ＴＳ　和紫杉醇。胸苷酸合成酶（ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ，ＴＳ）是５一Ｆｕ　作用的重要分子靶点。谷胱甘肽一Ｓ一转移酶（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ　Ｓ　—ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＧＳＴ）是肿瘤细胞产生耐药性的一种标记。　１．１化学组成及生物学特性　ＴＳ是由２个相对分子质量为３６　０００的相同亚基组成的　ＧＳＴ具有解毒功能，所介导的抗癌药主要是顺铂。通过研究　　【收稿日期】　２Ｏ０８—０４一ｌｌ二聚体蛋白质，在细胞周期Ｇ　期末至Ｓ期早期起关键作用。　ＴＳ基因位于１８ｐｌ１，３２，有７个外显子，６个内含子，长　１６ｋｂ￣　。　【基金项目ｌ　江苏省“六大人才高峰”第二批资助项目（２００５—１—　１２）；江苏省卫生重大科研项目（Ｈ２００５６０）　Ｔｓ在叶酸盐代谢中发挥重要作用。以５，ｌ０一亚甲基四　氢叶酸盐作为底物，催化脱氧尿苷酸甲基化，使之转变为脱　【作者单位】　江苏省泰州市人民医院，江苏泰州２２５３００　【作者简介】　李凤月（１９８３一），女，山东人，在读硕士生，主要从事　食管肿瘤的研究。　氧胸苷酸，而脱氧胸苷酸是ＤＮＡ合成和修复中重要的核苷　酸　Ｊ。因此，１１ｓ是ＤＮＡ从头合成途径的关键酶，其活性为