Pain, 65 (1996) 265-272
© 1996 Elsevier Science B.V. 版权所有 0304-3959/96/$15.00 PAIN 3037
265
皮下植入氢吗啡酮治疗癌症疼痛的体外和体内研究
Glenn J. Lesser a, Stuart A. Grossman a,*, Kam W. Leong b, Hungnan Lob 和 Susan Eller a
a
b
The Johns Hopkins Oncology Center, Baltimore, MD 21287 (USA)
Department of Biomedical Engineering, The Johns Hopkins University, Baltimore, MD 21218 (USA)
( 1995年8月7日接收，1995年11月9日接收修改稿，1995年11月21日接受)
摘要 未缓解的癌症疼痛仍是全世界重大问题。患者由于各种复杂的和多因素的原因没有得到足够镇痛。在很多国家，继发于这些药物潜在转移供非法使用和口服治疗方案依从性差等问题，阿片类药物供应有限是重要因素。
本研究旨在开发和测试一种可植入型阿片类药物递送装置，它能够以连续速率在皮下释放强效阿片类药物4周。
低温溶剂浇铸技术用于配制含50％氢吗啡酮（重量）的乙烯醋酸乙烯酯（EVA）共聚物圆片。对不同高度和直径、包被和未包被，以及具有和不具有中央未包被通道的圆片释放特征进行了研究。对温度和pH效应也进行了评价。用紫外分光光度法在磷酸盐缓冲液中进行了体外评估。体内研究使用新西兰白兔和放射免疫测定。对聚合物递送、渗透泵和静脉注射后氢吗啡酮血浆水平进行了比较。
在体外，测得直径为1.05cm，高度为0.27cm的未包被EVA聚合物圆片初始释放大量氢吗啡酮。用100-200μM聚甲基丙烯酸甲酯包被的圆片阻止了药物从聚合物中流出。在另一种包被的聚合物中，测得直径为1.25mm的中央未包被通道几乎完全消除了最初大量释放药物，并以每小时164μg的平均速率提供接近零级释放氢吗啡酮，为期4周。聚合物高度翻倍，则释放速率近似翻倍，而聚合物直径翻倍则延长药物释放持续时间至8周。在兔中，植入2个具有未包被中央通道的聚合物后，稳定的氢吗啡酮血浆浓度（23-37ng/mL）可持续4周。未见初始释放大量氢吗啡酮。聚合物数量增加可产生持续的和可预测的氢吗啡酮血浆浓度增加。血浆水平与聚合物和渗透泵皮下递送的氢吗啡酮水平类似，比静脉推注氢吗啡酮变化少得多。
使用批准用于人体的材料开发了一种独特结构的可植入型药物递送装置。它可安全地和可重复性地在体外和体内释放氢吗啡酮数周，没有初始释放大量药物。植入物厚度、直径和数量变化可提供释放速率和释放持续时间的灵活性。
在发达国家和发展中国家，这种植入型阿片类药物递送装置可以提供持续皮下输注氢吗啡酮给癌症疼痛患者，不需要泵、导管或广泛门诊支持服务。此外，应该提高依从性，减少关于阿片类药物非法转移问题。
关键词：氢吗啡酮；乙烯乙酸乙烯酯共聚物；持续阿片输注；癌症疼痛 *
通讯作者： Stua:rt A. Grossman, M.D., Director, Neuro-Oncology, The Johns Hopkins Oncology Center, 600 North Wolfe
Street, Baltimore, MD 21287-8936, USA. Tel.: 410-955-8837 FAX: 410-955-0125.
SSDI 0304-3959(95)00248-0
引言
70至90％的癌症患者经历过严重到需要阿片类药物的疼痛，特别是在他们生命的最后6至9个月（Portenoy，1989；Foley，1985；Jacox，1994）。空气冷凝。聚合物溶液在15分钟内凝固。固体聚合物保存在干冰上24小时使大部分溶剂蒸发。从模具中除去聚合物板坯，在-20℃下干燥48小时，并在室温真空下干燥48小时。
来自世界卫生组织的数据表明，全球每天超过350万名患者有显著癌症相关疼痛，而这些疼痛往往难以治疗（Grossman，1993）。继发于卫生保健提供者缺乏知识和技能、难以获得医疗与口服镇痛方案依从性差，会出现提供给这些患者的镇痛作用不足（Joranson，1993；Angarola，1989）。此外，在大多数国家阿片类药物供应受到严重限制，主要是因为这些药物的非法转移潜在社会问题。
绝大多数癌症疼痛患者可以采用口服镇痛药成功地治疗。然而，在一些胃肠道功能紊乱、强阿片类药物需求或者出现与间歇给药方案有关毒性的患者中需要阿片类药物肠胃外给药。硫酸吗啡是最常用的非肠道阿片类药物，并且可以推注或连续输注。氢吗啡酮，一种吗啡衍生物，也通常通过皮下、肌肉或静脉注射途径给予癌症和疼痛患者（Bruera，1988；Reidenberg，1988；Moulin，1991，1992）。氢吗啡酮极度水溶性和效价相对于吗啡大6〜7倍，使其特别适合小体积、连续皮下输注。然而，非肠道阿片类药物连续输注通常是麻烦的，昂贵的，并依赖于血管或皮下导管、输液泵以及训练有素的护理和药学人员的可用性。
在过去十年，聚合物化学进步导致了聚合物递送装置的发展，使其能以受控和连续方式可靠地释放治疗化合物。我们已经设计并测试了一种高度生物相容的、非生物降解的聚合物装置，其以恒定速率皮下释放氢吗啡酮4周。该装置可以提高依从性，最小化药物转移风险，并给受益于慢性非肠道阿片类药物输注的癌痛患者提供一种低成本替代方法。 方法
聚合物配方
低温溶剂浇铸技术用于配制这些实验用氢吗
啡酮植入物。乙烯醋酸乙烯酯（EVA）共聚物（Elvax-40W，Du Pont de Nemours & Co.，Wilmington，DE）由40％重量的乙酸乙烯酯组成，共聚物在索氏提取器中用蒸馏水萃取3天，之后用丙酮萃取4天进行纯化。4克清洗过的EVA溶解于40mL二氯甲烷中得到10％（重量/体积）溶液。
在室温下将4克未过筛的盐酸氢吗啡酮粉末（Knoll Pharmaceuticals，Whippany，NJ）加入到10％EVA-二氯甲烷溶液中得到50％重量的EVA-氢吗啡酮溶液。用玻璃搅拌棒打碎所有可见的团块，磁力搅拌溶液大约10分钟。将氢吗啡酮聚合物溶液迅速倒入一个水平的、直径7-14cm、在干冰上预冷至-70℃的重结晶盘中。立即覆盖盘子以减少周围
制备三种大小的圆柱形聚合物圆片。7号打孔器用来将每个EVA-氢吗啡酮板切成大约15份 “标准”聚合物圆片。每个圆柱形圆片测得高度约为0.27cm，直径为1.05cm。平均而言，每一个“标准”聚合物圆片重达242mg，含有121mg氢吗啡酮。
15号打孔器用来将另一个EVA-氢吗啡酮聚合物板制备成较大直径圆片（“宽”聚合物）。这些聚合物圆片测得高度为0.27cm，直径为2.13cm。将加入到重结晶盘中的EVA-氢吗啡酮溶液体积加倍，制备高聚合物圆片（“高”聚合物）。干燥后，得到氢吗啡酮板厚度大约是“标准”板的两倍。7号打孔器用来切割单个圆柱形聚合物圆片。“高”圆片测得高度为0.6cm，直径为1.05cm。
聚合物包被
18号直径（1.25 MM）空心型钢皮下注射针头（Becton-Dickinson，Rutherford，NJ）穿过选定的“标准”大小EVA-氢吗啡酮圆片中心，以及穿过所有“高”和“宽”圆片中心。每种聚合物圆片“浸涂”在含有10％聚甲基丙烯酸甲酯的丙酮溶液中（Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI）10秒。聚甲基丙烯酸甲酯涂层在室温下风干24小时。从每种聚合物中取出针头，翻转圆片，将针穿过相反方向上的未包被针道。每种聚合物圆片均“浸涂”第二次，并使其干燥24小时。重复这个过程第三次，得到包被有一层聚甲基丙烯酸甲酯涂层（测得100-200μM）的聚合物圆片。聚甲基丙烯酸甲酯涂层完全包围每种聚合物，除18号圆柱形通道通过圆片的中心（图1）。
体外药物释放的评估
标准条件 在体外，将每种聚合物放置在含有
10mL 0.1μM磷酸钠缓冲液（pH=7.4）的玻璃闪烁瓶中，评估EVA聚合物释放氢吗啡酮。将瓶子置于37℃水浴中，在指定的时间间隔，排出每个瓶中缓冲液并储存在4℃下聚丙烯离心管中。然后在37℃下每瓶加入10mL新鲜缓冲液。采用紫外分光光度计（Beckman Instruments，Columbia，MD）测定缓冲液样品中药物浓度。相对于空白0.1M pH7.4磷酸盐缓冲液调零，在相匹配的比色皿中在254nm处分析氢吗啡酮标准品和样品。六个标准品当中每个吸光度值进行线性回归，得到最佳拟合方程，根据此方程计算样品中氢吗啡酮浓度。必要时，用缓冲液稀释样品，使它们测得的吸光度位于标准曲线的线性部分。
标准氢吗啡酮聚合物
俯视图
侧面切面图
聚合物直径 10.5 mm 聚合物高度 2.7 mm 未包被的直径 中央通道 1.3 mm 表面厚度 涂层
0.2 mm
图1. 氢吗啡酮聚合物圆片示意图。聚合物上面和侧面图。
可见未包被的18号圆柱形通道穿过圆片中心。
不同温度和pH值
在不同温度和pH值条件下测定6种聚合物的氢吗啡酮释放。这些聚合物最初置于的10mL0.1M磷酸盐缓冲液（pH=7.4）中。1周后，3种聚合物置于37℃、pH=6.9的缓冲液中，而其他3种聚合物保持在pH=7.4但冷却到34℃的缓冲液中。在这些条件下保持聚合物1周。最后，将置于34℃缓冲液中的聚合物转移到加热至42℃缓冲液中（仍然为pH=7.4），而置于pH=6.9缓冲液中的聚合物则转移到pH=7.8缓冲液中（仍然为37℃）。实验过程中大约每24小时更换一次缓冲液，并在指定的时间间隔分析氢吗啡酮浓度。
体内药物释放的评估 标准聚合物圆片。
所有动物护理和实验得到了约翰霍普金斯医疗机构动物护理和使用委员会批准，并根据他们的指导原则进行。在全身麻醉下，将两个“标准”EVA-氢吗啡酮聚合物圆片置于5只平均体重为3.5kg的成年新西兰白兔皮下。兔安置在笼子中，饲喂兔饲料和自由饮水。聚合物植入前和指定的时间间隔抽取每只动物血液样品，直至6周。血液样品收集入1.5mL微量离心管中，离心5分钟。将血浆上清液转移到聚丙烯管中并储存于-20℃。使用市售放射免疫测定阿片类筛选试剂（Coat-A-Count Opiates Screen ®，Diagnostic Products Corporation，Los Angeles，CA）和氢吗啡酮加标血浆标准品测定血浆样品中氢吗啡酮浓度。2份25微升血浆加入到抗体包被的聚丙烯管中。1mL[125I]吗啡加入到各管中，混合样品并在室温下孵育1小时。排空试管的液体，在γ计数器（(Packard Instrument Company，Downers Grove，IL）中计数1分钟。求样品计数平均值，并以平均非特异性结合校正。氢吗啡酮标准品的对数-对数表示允许样品结合百分比转换成以ng/mL表示的氢吗啡酮浓度。
另外2只兔每周皮下植入两个“标准”聚合物圆片，连续三周，以进一步考察氢吗啡酮皮下释放量和药物血浆浓度之间的关系。因此，第一周2种聚合物圆片皮下释放氢吗啡酮，第二周4个圆片，第三周6个圆片。从这些动物身上获得血液样品，储存血浆并如上所述测定氢吗啡酮。
与渗透泵比较
Alzet®渗透泵皮下植入4只兔，旨在比较氢吗啡酮血浆浓度（获取自供皮下药物释放的良好表征的装置）与氢吗啡酮聚合物。其中2只兔植入“标准”氢吗啡酮聚合物圆片并对氢吗啡酮释放进行评估。数周内在特定的时间间隔收集血液样品，如上所述制备、储存和测定血浆。6周后取出这些聚合物，在全身麻醉下将渗透泵放置在皮下。准备每个泵，以递送每小时与2种聚合物圆片近似相同量的氢吗啡酮（平均泵速2.08μL/h，平均填充体积2073μL）。另外2只兔反转顺序，取出泵后植入聚合物圆片。
与静脉推注氢吗啡酮比较
为了比较连续皮下氢吗啡酮递送的药代动力学与标准静脉推注后获得的血浆水平，另外2只兔分别接受600μg或1200μg氢吗啡酮静脉推注。这些剂量分别相当于2个“标准”EVA-氢吗啡酮聚合物4小时皮下释放的氢吗啡酮累积量的50％（600μg）和100％（1200μg）。这代表了癌症疼痛患者推注氢吗啡酮的一种典型给药间隔。在给药后0、1、2、5、10、20、30、45、60、90、120、150、180、210和240分钟收集血浆样品，如上所述测定氢吗啡酮血浆浓度。 结果
体外研究
包被和未包被EVA聚合物体外释放氢吗啡酮如图2所示。未包被EVA-氢吗啡酮聚合物初始大量释放药物。这与5-7天释放速率下降十倍有关，2周后氢吗啡酮释放可以忽略不计。
具有100-200μM聚甲基丙烯酸甲酯涂层、完全包被的EVA-氢吗啡酮聚合物则完全避免药物流出。然而，一个直径1.25mm的未包被圆柱形通道通过包被聚合物的中心，导致最初大量释放氢吗啡酮消除，并且允许以接近零级平均速率164μg/h释放氢吗啡酮大约4周（图3）。
在生理范围内pH值变化不影响EVA聚合物释放氢吗啡酮。温度从37℃增加到42℃使氢吗啡酮释放一过性升高，而温度降低到34℃没有影响。
)rn/gµ( 放释酮啡吗氢 时间（天）
图2. 体外从包被和未包被聚合物中释放的氢吗啡酮。未包被的EVA-氢吗啡酮聚合物（实线）初始释放大量药物，伴随着5至7天内释放下降10倍，2周后氢吗啡酮释放可忽略不计。具有聚甲基丙烯酸甲酯涂层（虚线）、完全包被的EVA-氢吗啡酮聚合物则完全避免药物流出。
生产改良可使得氢吗啡酮每小时释放量和氢吗啡酮体外释放持续时间具有灵活性。如图4所示，EVA-氢吗啡酮聚合物圆柱形圆片高度从0.27增加到0.60cm，释放速率近似翻倍。0.27cm厚EVA-氢吗啡酮聚合物圆片直径从1.05cm增加到2.13cm，可使药物释放持续时间从4周延长至2个月。
)rn/gµ( 放释酮啡吗氢 天
图3. 体外从具有未包被中央通道的包被聚合物中释放的氢吗啡酮。在体外，来自具有未包被中央通道的包被聚合物中的氢吗啡酮，以接近零级动力学释放约4周。此图列出了两个不同批次8种聚合物数据。
)rn/gµ( 放释酮啡吗氢
天
图4. 氢吗啡酮改良的体外释放特征。通过改良聚合物高度（“+”线）和直径（“·”线）达到了氢吗啡酮每小时释放量和体外药物递送持续时间的灵活性。列出了“标准”聚合物释放
的氢吗啡酮，用于比较。
体内研究
5只兔皮下植入两个EVA-氢吗啡酮聚合物圆片后氢吗啡酮血浆浓度如图5所示。这些动物氢吗啡酮血浆浓度维持23-37ng/mL长达4周。初始大量药物释放未见导致增加血浆浓度增加。皮下植入的EVA-氢吗啡酮聚合物数量从2个（约300μg/h）增加到4个（约600μg/h）至6个（约900μg/h）产生了持续的和可预测的兔血浆中氢吗啡酮浓度增
加（图6）。在最高释放速率900μg/h时，兔变得有些昏昏欲睡，并减少口服摄入量24至48小时。
)rn/gµ( 放释酮啡吗氢 天
图5. 兔皮下植入聚合物后氢吗啡酮血浆浓度。置于兔皮下的2个氢吗啡酮聚合物圆片产生了稳定的、持续的氢吗啡酮血浆浓度长达4周。未见初始药物大量释放导致的初始血浆
浓度升高。
) E)SNRIAL( B)r( n)/lgmu/(gn放( 释酮酮啡啡吗吗氢氢浆的血测
预
时间间隔（天）
图6. 体内植入多种聚合物。兔皮下植入的聚合物数量增加产生了持续的、可预测的氢吗啡酮血浆浓度增加。在第0、7和16天植入2个一组聚合物。实心柱代表这些植入的成组聚合物一生当中预测的氢吗啡酮累积释放量（约150μg/h/聚合物）。血浆水平（“x”线）随氢吗啡酮递送增加而升高，4周后开始下降，因为第0天放置的聚合物中氢吗啡酮供应
量开始耗竭。
兔氢吗啡酮血浆浓度与EVA聚合物和渗透泵递送的皮下氢吗啡酮浓度相似（图7）。
渗透泵释放的262μg/h氢吗啡酮和2种聚合物释放的328μg/h氢吗啡酮在2周时间内产生了大约30-40ng/mL的稳定血药浓度。任意一种方法均与氢吗啡酮初始大量释放不相关。
为了比较，兔静脉推注氢吗啡酮后血浆药代动力学如图8所示。推注后，氢吗啡酮血药峰浓度上升到200和250ng/mL每分钟，迅速下降，至4小时时接近零。
)ml/gn( 酮啡吗氢浆血 时间间隔（天）
图7. EVA聚合物和渗透泵皮下递送的氢吗啡酮。在兔中，
皮下渗透泵（虚线）（该泵每小时递送的的氢吗啡酮量大约与2种聚合物（实线）相同）产生了相当的氢吗啡酮血浆浓
度。
)ml/gn( 酮啡吗氢浆血 分
图8. 兔静脉推注氢吗啡酮的药代动力学。兔静脉推注剂量
等于2种聚合物4小时释放的氢吗啡酮累积量的50%（600μg）（实线）和100%（1200μg）（虚线）时，在1小时内达到血药峰浓度，之后在几小时内快速下降至基线水平。氢吗啡酮血药峰浓度耐受性良好，比皮下植入聚合物获
得的稳态浓度至少高4倍。
讨论
上述实验表明，氢吗啡酮可以掺入特殊设计的聚合物，其将在体外和体内持续释放这一强效镇痛作用长达4周。未包被的EVA-氢吗啡酮聚合物圆片初始释放大量药物，这将对患者造成严重风险。用不透过氢吗啡酮的材料完全包被聚合物圆片可消除所有药物流出。创建一个未包被的圆柱形通道通过包被聚合物的中心可消除初始爆发，并允许氢吗啡酮以接近零级速率释放约4周。这种聚合物装置的释放特征和改变释放速率（mg/h）和药物释放持续时间（天）的能力，使其成为治疗癌症疼痛潜在有用的临床方法。
此药物递送系统的各个成分（氢吗啡酮、EVA聚合物和甲基丙烯酸甲酯）具有生物相容性，得到了美国食品药品管理局（FDA）人用批准，并且当前是市售商品。氢吗啡酮是吗啡的氢化酮，具有完全阿片激动剂活性。它在油脂和水溶液中均是可溶的，辛醇/水分配系数为1.28（Roy，1988）。氢吗
啡酮在水中出色的溶解度对于决定其从EVA聚合物中稳定释放是很重要的。在人类健康志愿者中，这种药物效力是吗啡的6-7倍，使之成为皮下递送小装置的优秀药物（Parab，1988）。
氢吗啡酮经常通过口服、直肠和肠胃外途径给予癌症疼痛患者（PDR 1994a）。氢吗啡酮间歇式和连续皮下输注已经过广泛地研究。已证明氢吗啡酮皮下给药与静脉输液一样安全和有效。Moulin等进行了一项连续皮下和静脉注射氢吗啡酮48小时治疗重度癌症疼痛患者的随机、双盲、交叉试验（Moulin，1991）。研究任一组疼痛强度、疼痛缓解、情绪或患者镇静作用均无统计学或临床显著性差异。在此试验中皮下输注的平均生物利用度是静脉输注的78％。Bruera等随机分配了患有晚期癌症和疼痛的患者给氢吗啡酮间歇皮下推注组（患者自控镇痛）或持续皮下输注组，伴第3天交叉（Bruera，1988）。两种氢吗啡酮递送方法均是有效的，具有可接受的毒性和镇痛功效。在另一项患者术后疼痛随机试验中，间歇性皮下输注氢吗啡酮似乎也与间歇性静脉注射同样有效（Urquhart，1988）。
乙烯乙酸乙烯酯共聚物（EVA）是一个不可生物降解的，生物相容的聚合物，其已经用于持续递送各种化合物，包括泼尼松龙（Miyazak，1981）、胰岛素（Brown，1986A，B）、5-FU（Wyszynski，1989）、阿霉素（Lin，1989）、多巴胺（Sabel，1990；1989）和抗生素（Ye，1992）。乙烯乙酸乙烯酯的稳定性和生物相容性均有良好记录（Langer，1981；Niemi 1985）。兔角膜植入EVA不引起水肿、炎症反应、血管新生或纤维疤痕（Langer，1981）。此外，EVA可通过加热或辐射进行灭菌。
选择这种聚合物是因为它在人类中已确定的安全性记录和由于非生物降解聚合物可以容易地定位并在难以控制阿片类药物毒性事件中除去。EVA最丰富的临床经验是一直作为宫内和眼内药物递送装置。美国食品药品管理局批准一些EVA药物释放系统用于人体。这些系统包括用于治疗青光眼（Ocusert®）的毛果芸香碱释放系统和避孕目的的宫内促孕剂释放系统（Progestasert®）（Sam，1992）。
EVA递送系统的药物释放动力学相当一致（Rhine，1980）。在合适的体外系统中获得的释放动力学与体内测得的释放动力学相当。首先，药物的相对短暂“爆发”接近于递送装置表面。之后是长期药物释放近似线性。药物包埋在聚合物中时发生第三个阶段已接近枯竭。药物释放到试验培养基或组织相应地逐渐减少。
聚甲基丙烯酸甲酯涂层已用于消除聚合物装置初始大量释放氢吗啡酮。这是必要的，因为氢吗
啡酮大量释放可能是致命的。聚甲基丙烯酸甲酯，通常被称为骨水泥，是骨科手术中使用的假体固定的最常见方法之一。超过25年的临床经验证明了其抗张强度、长期生物相容性和安全性（Charnley，1970；Park，1984）。我们已经证明，用甲基丙烯酸甲酯包被 EVA-氢吗啡酮聚合物可防止所有药物从聚合物流出。放置未包被圆柱形通道通过包被聚合物的中心可限制药物释放可用表面积。这有效地消除了 “爆发”，并允许氢吗啡酮以接近零级动力学释放大约4周。
植入EVA-氢吗啡酮聚合物圆片达到的氢吗啡酮血浆浓度类似于Alzet®渗透泵获得的数值，是动物皮下药物控释的“金标准”。另外，圆片和泵植入后，测得的氢吗啡酮稳态血药浓度变化类似。在兔中，静脉推注相同量的氢吗啡酮后，在4小时内聚合物递送的血浆峰浓度升高超过十倍。兔皮下植入2个EVA-氢吗啡酮聚合物圆片后获得的氢吗啡酮血浆水平处在人类描述的治疗范围内，与严重毒性不相关。
在给予静脉推注氢吗啡酮的健康志愿者中可见相当大的药代动力学变化。静脉推注10-40μg/kg氢吗啡酮在数分钟内已测得血药峰浓度（Cmax）为10-242ng/mL（Parab，1988； Vallner，1981；Hill，1991）。之后是给药后30分钟10倍递减。在癌症疼痛患者中可见氢吗啡酮剂量与血浆浓度和镇痛效果之间的相关性较差（Reidenberg，1988）。然而，大多数疼痛控制不良患者氢吗啡酮血浆水平少于4ng/mL。由于药物水平和疼痛缓解之间相关性较差，因此在人类中阿片类药物给药由镇痛效果决定，而不是由血浆水平决定。兔和人类氢吗啡酮代谢及代谢产物几乎是一样的（Cone，1977）。虽然兔氢吗啡酮治疗剂量范围未知，但用于动物的药物剂量通常大于人类剂量（Chang，1988）。如上所述，设计这种新型镇痛药物递送系统时考虑患者安全性是至关重要的。所有成分都是经过FDA批准的。在植入物有非预期毒性情况下，纳洛酮（一种阿片类药物结合位点的竞争性抑制剂和阿片类毒性的特异性解毒剂）可用于逆转毒性，同时准备取出聚合物。选择一种不可生物降解的聚合物，以方便快速取出装置（Rhine，1980；Brown，1983）。此外，氢吗啡酮聚合物会放置在所选择的位点，以尽量减少直接创伤风险。
在发展中国家，这些氢吗啡酮聚合物也代表了一种有前途的治疗癌症疼痛患者的替代方法（Grossman，1993；Joranson，1993；Angarola，1989）。目前，在世界大部分地区，提供充足镇痛作用给癌症患者受到了阿片类药物供应、获得医疗保健、储存和冷藏能力、口服给药方案依从性的限制。这些植入物可以实质性减少泵、储存或冷藏、频繁医疗或护理评估、每日多次阿片类药物给药需求。此外，片类药物的患者。如上所述，通过增加聚合物高度可以增加每小时递送的氢吗啡酮剂量，如在兔中所进行的，皮下放置一个以上聚合物可以进一步增加递送速率。然而，具有非常高阿片类药物需求的患者采用另一种阿片类药物递送方法或联合方法来提供足够的镇痛作用可能会得到更好的服务。
总之，在临床前体外和体内系统中，这种基与EVA的聚合物阿片类药物递送装置使用了FDA批通过植入聚合物装置，并以容易出现滥用的形式消除阿片类药物分布需求，可以减少药物转移风险。皮下植入氢吗啡酮聚合物也代表了一种减轻癌症疼痛的成本效益方法。家庭静脉或皮下注射氢吗啡酮（通过外部泵递送）花费约每个月$5000，用于泵租赁、护理访视和药房收费。我们估计，植入物及其插入成本应类似于等剂量口服吗啡的一个月供应量。
使用这些阿片类递送装置存在几个潜在缺点。放置这些聚合物圆片需要一个小的外科手术。尽管这可能会影响患者接受度，但一些其他皮下植入长效药物释放制剂目前广泛应用于临床。Zoladex®，一种分散在D，L-乳酸和乙醇酸共聚物基质中的促性腺激素释放激素激动剂类似物，通过预装的16号注射器（PDR 1994c）皮下注射。避孕药Norphmt®由五个含左炔诺孕酮的Silastic®棒组成。这些制剂通过小的皮肤切口插入并推进皮下组织（PDR，1994b）。这种类型聚合物药物递送装置也有相当大的装置间变异性潜力，虽然本手稿提交的体外和体内数据并不表明这是此特定聚合物的一个显著问题。
此外，这些皮下植入的氢吗啡酮聚合物仅旨在满足疼痛患者的稳定给药需求。疼痛强度急性加剧将需要补充口服或注射阿片类药物。这与静脉、皮下或脊柱内输注阿片类药物和透皮阿片类药物和缓口服制剂所使用的方法相同。最后，这种聚合物药物递送系统可能不适合于需要高剂量非肠道阿
准的材料来安全地、可重复地释放氢吗啡酮长达4周。该装置的独特结构消除了初始药物大量释放，其与其它基于聚合物的递送系统相关。这些聚合物高度和直径，以及植入的圆片数量变化赋予了氢吗啡酮释放持续时间、氢吗啡酮每小时释放量以及氢吗啡酮血浆水平方面的灵活性。这种药物递送系统的可植入性质可以减少药物转移风险，如有必要，其透射线不可生物降解的性质允许快速定位和清除。该系统具有以低成本和最小技术要求提供有效镇痛作用给癌症疼痛患者的潜力。这种氢吗啡酮聚合物递送系统进一步的实验室测试正在进行中，并计划在不久的将来在癌症疼痛患者中进行临床试验。 致谢
氢吗啡酮由Knoll Pharmaceuticals，Whippany，NJ慷慨提供。 参考文献
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