联苯乙酸的合成工艺研究

天津药学　ｒｉ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　２００６年８月第１８卷第４期　７７　医药工业　联苯乙酸的合成工艺研究　李泽晨，陈滔，唐怡勤　３００１９３）　（天津药物研究院，天津摘要目的：改进非甾体抗炎药联苯乙酸合成工艺。方法：以联苯为原料，经酰化、缩合、水解反应制备。结果：酰　化反应通过改变反应条件，使该步反应收率由文献方法的８９％提高到９０．２％，成品由文献方法的醋酸重结晶改为氨水一　醋酸重结晶。结论：酰化反应中改变了其反应条件，提高了反应收率；成品改进了重结晶的方法，使杂质含量及杂质数量　减少。　关键词非甾体抗炎药，联苯乙酸，合成工艺，重结晶　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６－５６８７（２００６）０４－００７７—０２　中图分类号：Ｒ９１４．５　１．２合成路线Ⅱ　以联苯为原料，经氯甲基化，氰基　水解得产品ｂ］。该方法由于使用剧毒品氰化钾　开发的非甾体抗炎药，１９８６年首先在日本上市。临床　取代，联苯乙酸凝胶（Ｎａｐａｇａｌｎ）是日本Ｌｅｄｅｄｅ公司研制　上主要用于变形性关节炎、肩周炎、腱鞘炎、腱周炎肌　作为反应试剂，污染较大，总收率７２．１％。　肉痛、外伤后肿痛等。联苯乙酸是消炎镇痛药芬布芬　１．３合成路线Ⅲ　以联苯为原料，以ａ一烷硫基氯乙　的活性代谢产物，其消炎止痛活性已被肯定，与其他消　炎止痛药一样，口服给药可引起消化道障碍，但通过动　物和人体试验证明，该药经皮吸收性好，而且有较好的　选择炎症部位的“靶向”作用，将其制成经皮给药的凝　胶剂，使药物不通过全身血液循环而直接作用于炎症　酸乙酯进行傅一克反应，再经脱硫和水解得产品，总收　率７９％，但该路线的硫化物制备较困难。　１．４合成路线Ⅳ　以苯硼酸与对溴苯乙酸乙酯经三　苯基磷钯催化偶联，再经皂化得到产品　Ｊ。该方法反　应步骤短，总收率较高，达７８．３％，但原料成本较高，并　部位，充分发挥其消炎镇痛作用，并避免引起肠胃障碍　且在制备联苯乙酸乙酯的过程中需要柱层析，不利于　等不良反应ｌ１　Ｊ。近年来制备联苯乙酸有多篇报道，以　工业化生产。　下就是其几种合成路线的优劣比较如下。　１合成路线的选择　吗啉缩合，最后皂化，酸化得产品　Ｊ，总收率６３％～　６５％　１．５筛定工艺合成路线　合成路线Ｉ是制备联苯乙　酸的一种较为经典、成熟的方法，起始原料联苯价廉易　础上进行了工艺改进，见图１。　１．１合成路线Ｉ　以联苯为起始原料，经酰化后再和　得，其工艺适用于工业化生产，因此在合成路线Ｉ的基　景阶（３）　（２）　ｃｏｃ　寺　、＝，　—　…‘　Ｈ　ｏ　２方法与结果　ｉｉ　ＨＣ　）　Ｉ　（１）　图１联苯乙酸的合成路线　２．１．１制备４一乙酰基联苯（２）　将２８２．５　ｇ（２．１２　ｍｏ１）干燥的Ａ１Ｃ１，和２７１　ｍｌ二氯甲烷混合，剧烈搅拌，　２．１制备　收稿日期：２００５—１１—１８　维普资讯 http://www.cqvip.com

７８　天津药学ｒｒｉａｎｊｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　２００６年８月第１８卷第４期　在冰盐浴冷却下滴加９８　ｍｌ（１．０４　ｍｏ１）醋酐，滴加时间　为５０～６０　ｍｉｎ，然后再滴加溶于２６０　ｍｌ二氯甲烷的１４５　ｇ（Ｏ．９４２　ｍｏ１）联苯溶液，滴加时间为３０～１００　ｍｉｎ，该混　合物保持３０　ｃｃ反应３　ｈ，冷却后盐酸及冰水冰解，用二　氯甲烷提取，合并有机层，减压蒸除二氯甲烷，得类白　色固体（２）１６６．４　ｇ，收率９０．２％，熔点１２１～１２３℃。文　献　熔点１２０～１２１℃。　２．１．２制备对吗啉硫代酰甲基联苯（３）　将１６５　ｇ　（０．８４　ｍｏ１）４一乙酰基联苯（２）与４３．８　ｇ（１．３６９　ｔｏｏ１）升　华硫及２６３．５　ｍｌ（３．０２　ｍｏ１）吗啉加入反应瓶中，搅拌下　加热至回流，反应７　ｈ，降温至８０℃再加入１　０００　ｍｌ甲　醇，继续搅拌０．５　ｈ，过滤，滤瓶用２００　ｍｌ　Ｘ　２甲醇洗涤，　干燥，得２２４．５　ｇ类白色固体（３）缩合物，收率９４％，熔　点１３７～１３９　ｏＣ。　２．１．３制备联苯乙酸（１）将２２０　ｇ缩合物（３）（１．３５　ｍｏ１）与１　４７０　ｍｌ　７０％甲醇及４７０　ｍｌ　５０％的ＮａＯＨ水溶　液加入反应瓶中，搅拌下加热至回流，反应８　ｈ后，蒸　除乙醇，在残留物中加入１　０００　ｍｌ水，并用盐酸中和，　至ｐＨ　９时加炭过滤，滤液继续酸化至ｐＨ　２，过滤，干　燥，得１５４　ｇ联苯乙酸粗品（１），收率９８％，熔点１５９～　１６１℃。用氨水一醋酸重结晶，得微黄色结晶，干燥后　得一次精品１３８．６　ｇ，精制率９０％，熔点１６１～１６３℃。　再用乙酸乙酯得结晶，得类白色结晶，干燥后得二　次精品１１７．８　ｇ，精制率８５％，熔点１６３～１６４℃（文　献　１６４～１６５℃）。总收率：６３．６％。　ＩＲ（Ｉ（Ｂｒ　ｅｍ　）：３２００—２５００，１６８９，１２５７，７４１　Ｈ—ＮＭＲ（ＤＭＳＯ—Ｄ６　）：３．６２（Ｓ一２Ｈ）７．３７（ｍ一　５Ｈ）７．５１（ｍ一４Ｈ）１２．５８（Ｓ一１Ｈ）　ＭＳ　２１２（Ｍ）：１９４，１６７，１５２　元素分析：实测值Ｃ：７９．０２　Ｈ：５．５６　理论值Ｃ：７９．２３　Ｈ：５．７０　２．２制备联苯乙酸工艺改进　２．２．１制备４一乙酰基联苯的工艺改进李光华、胡　绍渝　以联苯为原料制备４一联苯乙酮是以二硫化碳　作为反应溶剂，醋酐为酰化试剂，在三氯化铝的存在　下，回流２　ｈ，反应毕经冰解、氯仿提取脱色，收率　８９％～９２％，乙醇重结晶后熔点１１６～１１８　ｏＣ。　在本反应的制备过程中改用二氯甲烷作为反应溶　剂，代替了易燃的二硫化碳，经实验成功。通过控制较　低的反应温度，降低了副反应，粗品收率达９０．２％，熔　点１２１～１２３℃。文献＿５　１２０～１２１　ｏＣ。本品经ＨＰＬＣ　甲醇一０．１％冰醋酸（６５：３）为流动相测定粗品有关物　质杂质总量２％以下，改进后的工艺制备４一联苯乙酮　提高了熔点和质量，不用重结晶，可直接进行下步反应　投料。　２．２．２联苯乙酸粗品的精制的工艺改进李光华、胡　绍渝［２　制备联苯乙酸的方法粗品重结晶后精制品收率　８０％，熔点１５７～１５８　ｏＣ，但未描述具体的精制方法。　参考Ｅｗｉｎ　Ｓｃｈｗｎｋ等＿６　报道的以醋酸重结晶方法，　精制品的熔点与质量也未达到２０００年版英国药典标　准。为此探索了联苯乙酸粗品在不同溶剂中重结晶的　方法，确定了用氨水一醋酸一次重结晶，再用乙酸乙酯　二次重结晶。氨水一醋酸一次重结晶，精制率９ｏ％，　熔点１６１～１６３℃，乙酸乙酯二次重结晶精制率８５％，　熔点：１６３～１６４℃。　经ＨＰＬＣ法测定，醋酸重结晶法样品有关物质杂　质总量２％，杂质数５个。改进后的精制法样品有关　物质杂质总量０．５％以下，杂质数３个，单个杂质不超　过０．１％。　３讨论　参考文献方法得到的产物熔点较低，分析原因为　该反应为经典的傅一克反应，二氯甲烷在三氯化铝存　在下与芳烃也可发生傅一克反应，即耦联成芴，采取控　制反应条件可降低副反应的发生。　本方法通过工艺改进成本较低，合成目标物通过　二次精制，质量可达到２０００年版英国药典标准。实验　条件可控，具备工业化放大条件。　参考文献　１　国家医药管理局医药工业情报中心站．国际医药服务公司．世界药　物指南．上海：上海医科大学出版社，１９８９．３７　２李光华，胡绍渝．非甾体抗炎新药联苯乙酸的合成．中国医药工业　杂志，１９９１，２２（６）：２５０　３张田林，孙丽丽，林总太．４一联苯乙酸的新法合成．中国医药工业　杂志，２ＯＯ３，３４（７）：３１８　４伍晓春．非甾体抗炎药联苯乙酸的简便合成方法．华西药学杂志，　２ＯＯ５，２ｏ（４）：３２０　５　Ｌｏｒｅｎ．Ｍ　Ｌｏ【ｌｇ，Ｈｅｎｒｙ　Ｒ．Ｈｅｎｚｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｋｅｔｏｎｅ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｏｆ　Ｂｉｐｈｅｎｙｌ　ｂｖ　ｔｈｅ　Ｆｒｉｅｄｅｌ—Ｃｒａｆｔｓ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｊｃ￣ｎｍｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，　１９４１，６３，１９３９　６　Ｅｒｗｉｍ　Ｓｃｈｗｅｎｋ，Ｄｏｍｅｎｉｃｋ．ＰｒｅｐａＩａｔｉ０ｎ　ｏｆ　ａｒｙｌ　ａｌｉｐｈａｔｉｃｉ　ａｃｉｄｓ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｍｏｄｉ—　ｌｆｅｄ　ｗｉｌｌｇｅｒｏｌｔ　ｌ＇￣ａｃｔｉｏｎ．Ｊｃ￣ｎｍｌ　ｏｆ　ｏｒｇａｎｉｃ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９４６（１１）：７９８