・临床研究・
重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期
NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究
王金万 孙燕 刘永煜 于起涛 张沂平 李凯 朱允中 周清华 侯梅管忠震 李维廉 庄武 王东林 梁后杰 秦凤展 卢辉山 刘晓晴 孙红 张燕军王杰军 罗素霞 杨瑞合 涂远荣 王秀问 宋恕平 周静敏 游丽芬 王竞 姚晨
【摘要】 背景与目的 EndostarTM(YH216)是中国烟台麦得津生物工程股份有限公司开发的新型重组人血管内皮抑素(rh2endostatin),临床前研究结果显示该药能抑制血管内皮细胞增殖、血管生成和肿瘤生长。Ⅰ、Ⅱ期临床结果证明该药单药临床应用安全有效。本研究的目的是评价YH216联合长春瑞滨和顺铂(NP)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性。方法 2003年4月～2004年6月,493例一般状况评分为0～2,经病理和细胞学确诊的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者进入NP联合YH216与NP联合安慰剂的随机、双盲、对照、多中心临床研究。研究的终点目标是有效率(RR)、临床受益率(CBR)、肿瘤进展时间(TTP)、生活质量
(QOL)以及安全性。结果 486例可评价疗效的患者中,试验组和对照组的总RR分别为35.4%和19.5%(P=0.0003),总CBR分别为73.3%和64.0%(P=0.035),总的中位TTP分别为6.3个月和3.6个月(P=0.0000)。对初治患者,试验组和对照组的RR分别为40.0%和23.9%(P=0.003),CBR分别为76.5%和65.0%(P=0.023),中位TTP分别为6.6个月和3.7个月(P=0.0000);对复治患者,试验组和对照组的RR
分别为23.9%和8.5%(P=0.034),CBR分别为65.2%和61.7%(P=0.68),中位TTP分别为5.7个月和
3.2个月(P=0.0002)。试验组的临床症状缓解率较对照组略高,但无统计学差异(P>0.05)。试验组与对
照组疗后QOL评分比较有明显提高(P=0.0155)。试验组与对照组在血液学及非血液学毒性方面,中、重度不良反应的发生率均无统计学差异。结论 YH216与NP方案联合,能明显提高晚期NSCLC的RR及中位
TTP,且安全性较好,具有较好的临床应用前景。
【关键词】 重组人血管内皮抑素 NP方案 随机双盲对照 晚期和复发非小细胞肺癌 Ⅲ期临床研究
【中图分类号】 R734.2;R730.53
Resultsofrandomized,multicenter,double2blindphaseⅢtrialofrh2endostatin(YH216)intreatmentofad2vancednon2smallcelllungcancerpatients WANGJinwan3,SUNYan,LIUYongyu,YUQitao,ZHANGYiping,LIKai,ZHUYunzhong,ZHOUQinghua,HOUMei,GUANZhongzhen,LIWeilian,ZHUANGWu,WANGDonglin,LIANGHoujie,QINFengzhan,LUHuishan,LIUXiaoqing,SUNHong,ZHANGYanjun,WANGJiejun,LUOSuxia,YANGRuihe,TUYuanrong,WANGXiuwen,SONGShuping,ZHOUJingmin,YOULifen,WANGJing,YAOChen.3CancerHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100021,P.R.China
Correspondingauthor:SUNYan,E2mail:suny@csco.org.cn
【Abstract】 Backgroundandobjective EndostarTM(rh2endostatin,YH216)isanewrecombinanthuman
endostatindevelopedbyMedgennBioengineeringCo.Ltd.,Yantai,Shandong,P.R.China.Pre2clinicalstudyindicatedthatYH216couldinhibittumorendothelialcellproliferation,angiogenesisandtumorgrowth.Phase
ⅠandphaseⅡstudiesrevealedthatYH216waseffectiveassingleagentwithgoodtoleranceinclinicaluse.
作者单位:100021 北京,中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院(王金万、孙燕、王竞),辽宁省肿瘤医院(刘永煜),广西医科大学肿瘤医院(于起涛),浙江省肿瘤医院(张沂平),天津医科大学肿瘤医院(李凯),北京胸部肿瘤医院(朱允中),四川大学华西医院(周清华、侯梅),中山大学肿瘤医院
(管忠震),天津第二中心医院(李维廉),福建省肿瘤医院(庄武),第三军医大学新桥医院(王东林),第三军医大学西南医院(梁后杰),安徽省肿瘤医
院(秦凤展),福建医科大学协和医院(卢辉山),军事医学科学院附属医院(刘晓晴),西安交通大学第一医院(孙红),第四军医大学西京医院(张燕军),上海长征医院(王杰军),河南省肿瘤医院(罗素霞),河北省肿瘤医院(杨瑞合),福建医科大学第一附属医院(涂远荣),山东大学齐鲁医院(王秀问),山东省肿瘤医院(宋恕平),天津市胸科医院(周静敏),烟台麦得津生物工程股份有限公司(游丽芬),北京大学第一医院(姚晨)(通讯作者:孙燕,
E2mail:suny@csco.org.cn)
・284・中国肺癌杂志2005年8月第8卷第4期 ChinJLungCancer,August2005,Vol.8,No.4Thecurrentstudywastocomparetheresponserate,mediantimetoprogression(TTP),clinicalbenefitandsafetyinpatientswithadvancednon2smallcelllungcancer(NSCLC),whoweretreatedwithYH216plusvi2norelbineandcisplatin(NP)orplaceboplusNP.Methods Fourhundredandninety2threehistologicallyorcy2tologicallyconfirmedstageⅢBandⅣNSCLCpatients,withlifeexpectancy>3monthsandECOGperform2ancestatus0222,wereenrolledinarandomized,double2blind,placebo2controlled,multicentertrial,eithertrialgroup:NPplusYH216(vinorelbine25mg/m2onday1andday5,cisplatin30mg/m2ondays2to4,YH2167.5mg/m2ondays1to14)orcontrolgroup:NPplusplacebo(vinorelbine25mg/m2onday1andday5,cis2platin30mg/m2ondays2to4,0.9%sodium2chloride3.75mlondays1to14)every3weeksfor2226cycles.Thetrialendpointsincludedresponserate,clinicalbenefitrate,timetoprogression,qualityoflifeandsafety.Results Of486assessablepatients,overallresponseratewas35.4%intrialgroupand19.5%incontrolgroup(P=0.0003).ThemedianTTPwas6.3monthsand3.6monthsfortrialgroupandcontrolgroupre2spectively(P<0.001).Theclinicalbenefitratewas73.3%intrialgroupand64.0%incontrolgroup(P=0.035).Inuntreatedpatientsoftrialgroupandcontrolgroup,theresponseratewas40.0%and23.9%(P=0.003),theclinicalbenefitratewas76.5%and65.0%(P=0.023),themedianTTPwas6.6and3.7months(P=0.0000),respectively.Inpretreatedpatientsoftrialgroupandcontrolgroup,theresponseratewas23.9%and8.5%(P=0.034),theclinicalbenefitratewas65.2%and61.7%(P=0.68),themedianTTPwas5.7and3.2months(P=0.0002),respectively.Thereliefrateofclinicalsymptomsintrialgroupwashigherthanthatofthoseincontrolgroup,butnosignificanceexisted(P>0.05).Thescoreofqualityoflifeintrialgroupwassignificantlyhigherthanthatincontrolgroup(P=0.0155)aftertreatment.Therewerenosignificantdifferencesinincidenceofhematologicandnon2hematologictoxicity,moderateandseveresideeffectsbetweentrialgroupandcontrolgroup.Conclusion TheadditionofYH216toNPregimenresultsinsig2nificantlyandclinicallymeaningfulimprovementinresponserate,mediantimetotumorprogression,andclini2calbenefitratecomparedwithNPaloneinadvancedNSCLCpatients.YH216incombinationwithchemothera2pyshowsasynergicactivityandafavorabletoxicprofileinadvancedcancerpatients.
【Keywords】 Recombinanthumanendostatin NPregimen Randomizeddouble2blindplacebocon2
trol Advancedandrelapsednon2smallcelllungcancer PhaseⅢclinicaltrial
1971年Folkman提出肿瘤生长依赖血管形成的观点,开创了一个新的研究领域。通过抑制新生血管达到控制肿瘤的目的,三十多年来各国学者为此做了大量有益的工作[1,2]。
血管内皮抑素(endostatin),最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种内源性糖蛋白,它与细胞外基质胶原ⅩⅧ的羧基末端具有同源性,具有抗血管生成作用[1]。近来的研究表明,endostatin通过特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移,同时诱导其凋亡,从而发挥抗血管生成作用;另外,还通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的表达及蛋白水解酶的活性,多靶点发挥抗血管生成作用,间接导致肿瘤休眠或退缩[3,4]。美国Entremed公司采用酵母作为表达体系生产了重组人血管内皮抑制素(rh2endostatin),并于1999年9月和2002年10月分别进
国医学科学院肿瘤医院进行了YH216Ⅰ期临床试验,结果表明人体对YH216注射液耐受性良好[7]。2002年3月YH216进入Ⅱ期临床试验,初步观察到YH216单药应用有一定的抗肿瘤作用,联合长春瑞滨和顺铂(NP方案)对肺癌有较好的疗效[8]。为验证YH216联合化疗在晚期非小细胞肺癌(non2smallcelllungcancer,NSCLC)中的作用,自2003年4月到2004年6月间由中国医学科学院肿瘤医院牵头,组织全国24所大型综合医院及专科医院进行了随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床试验。1 资料与方法
1.1 病例资料 入选病例为年龄18～75岁,经病理
学和/或细胞学证实为Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC初治或复治患者(包括既往接受NP方案治疗有效但停药6个月以上,亚硝基脲类和丝裂霉素化疗停药6周以上,其它化疗停药1个月以上者),东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)身体状况评分(performancestatus,PS)0～2,并且有可测量的病灶。
行了Ⅰ期和Ⅱ期临床试验[5,6]。烟台麦得津生物工程股份有限公司采用大肠杆菌作为表达体系生产出了新型重组人血管内皮抑制素(YH216)。2001年8月中
中国肺癌杂志2005年8月第8卷第4期 ChinJLungCancer,August2005,Vol.8,No.4・285・
受试者均能理解本研究并签署知情同意书,且无重要器官的功能障碍,血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常,预计生存期3个月以上。
排除标准:既往有生物制剂过敏史,正在接受其他抗癌治疗,无可测量病灶,中枢神经系统转移灶未控,有重要脏器功能不全和严重心脏病,包括充血性心力衰竭、不能控制的心率失常、需长期药物治疗的心绞痛、心瓣膜疾病、心肌梗塞以及顽固性高血压患者。妊娠或哺乳期妇女、感染性伤口迁延不愈者、有不易控制的精神病史者。
按以上标准,2003年4月至2004年6月共有493例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者随机进入临床研究。所有患者均可评价安全性,其中486例患者可评价疗效。在意向性治疗人群中对照组164例,试验组322例。在性别、年龄、ECOG评分、病理类型、临床分期、转移情况、既往治疗情况方面,试验组和对照组的组间分布平衡(P值均>0.05),具有可比性(表1)。表1 可评价疗效患者的一般特征(n=486)
Tab1 Generalcharacteristicsintrialgroup
andcontrolgroup(n=486)
Item
Age(yearsold)
Median(range)Sex
Trialgroup(n=322)57(182276)229(71.1%)93(28.9%)65(20.2%)205(63.7%)52(16.1%)129(40.1%)165(51.2%)28(8.7%)51(15.8%)86(36.7%)185(57.5%)35(10.9%)150(46.6%)92(28.6%)45(14.0%)36(11.2%)35(10.9%)92(28.6%)230(71.4%)
Controlgroup(n=164)55(322276)117(71.3%)47(28.7%)31(18.9%)95(57.9%)38(23.2%)55(33.5%)98(59.8%)11(6.7%)30(18.3%)45(27.4%)89(54.3%)20(12.2%)81(49.4%)41(25.0%)22(13.4%)23(14.0%)24(14.6%)47(28.7%)117(71.3%)
1.2 研究设计 采用随机、双盲、安慰剂平行对照的
多中心Ⅲ期临床试验。随机数字表利用SAS软件产生。试验按2∶1比例对初治、复治患者进行随机分组,试验组与对照组随机分配比例为2∶1。试验组接受NP+YH216治疗,对照组接受NP+安慰剂治疗。
NP方案:长春瑞滨25mg/m2,100ml生理盐水滴注30min,第1、5天给药;顺铂30mg/m2,500ml生理盐水滴注2h,第2～4天给药;21天为一个周期。YH216:7.5mg/m2,250ml生理盐水静滴,滴注时间3～4h,第1～14天给药。安慰剂:0.9%生理盐水加适量人血白蛋白3.75ml,用法同YH216。
试验组和对照组受试者均按计划完成2～4个周期的治疗。但至少治疗两个周期以后方进行疗效评价。在治疗结束四周后还需进行疗效的确认。总结时统一请与该试验无关的肺癌和影像学专家委员会(In2depentlentexpertsevaluationcommittee,IEEC)集体评定疗效,锁定后开盲。1.3 研究终点目标 主要疗效指标包括有效率(re2sponserate,RR)、临床受益率(clinicalbenefitrate,CBR)、疾病进展时间(timetoprogression,TTP)。次要疗效指标包括生活质量(qualityoflife,QOL)、临床症状缓解率、药物的安全性和毒性。疗效及毒性评价参照WHO标准[9]。CBR定义为完全缓解、部分缓解和疾病稳定病例数在可评价疗效患者中的百分比。1.4 统计学处理 所有的统计数据均采用SAS软件进行处理。所有的统计检验均采用双侧检验,P值≤0.05为有统计学意义。RR、CBR、TTP及QOL组间
2
率的比较采用χ检验,采用Wilcoxon秩和检验对两组疗效进行比较,采用Log2Rank检验方法比较TTP,RR的多因素分析采用Logistics回归,TTP的多因素分析采用Cox比例风险模型。2 结果
2.1 疗效情况 试验组和对照组均无完全缓解的病
Male
Female
ECOGPSscore
0 1 2
Histology
Squamouscellcarcinoma Adenocarcinoma Others
TNMstage
ⅢA ⅢB Ⅳ
No.ofmetastaticorgans
0 1 2 ≥3
Treatmenthistory
例,两组疗效比较见表2。与对照组比较,试验组总的
中位TTP延长了2.7个月(6.3个月和3.6个月,P=0.0000),总的RR提高15.9%(35.4%和19.5%,P=0.0003),总的CBR增加9.3%(73.3%和64.0%,P=0.035);按初复治分组后,除了复治患者的CBR无显著性差异外(P=0.68),试验组的其余指标亦均优于对照组(P均<0.05)。意向性治疗人群治疗2周期后,试验组和对照组患者的肿瘤进展率曲线开始发生分离,试验组肿瘤进展率明显低于对照组(图1)。按初复治分组后,试验组和对照组的肿瘤进展率曲线也
Surgery
Radiotherapy Chemotherapy Chemotherapy2na˙ve
・286・中国肺癌杂志2005年8月第8卷第4期 ChinJLungCancer,August2005,Vol.8,No.4在治疗2周期后开始发生分离,试验组患者肿瘤进展
率明显低于对照组(图2、3)。2.2 影响疗效的单因素分析 对可能影响中位TTP
的因素(年龄、性别、ECOG评分、转移病灶数、病理类型、临床分期、既往治疗情况)进行分层分析表明,试验组与对照组相比,中位TTP有显著性差异(表3)。
对可能影响RR的上述因素进行分层分析表明,试验组与对照组相比,在年龄≥40岁、男性、ECOG评分0～1分、病理类型为鳞癌和腺癌、临床分期为Ⅳ期、转移器官数1～2个以及初治和复治的患者中,RR有显著性差异(表4)。
表2 两组患者的主要疗效指标比较(n=486)
Tab2 Comparisonofresponseratebetweentwogroups(n=486)
Item
RR
2
TrialgroupControlgroupχvaluePvalue
图3 复治患者各时点肿瘤无进展率的Kaplan2Meier分析
Fig3 Kaplan2Meieranalysisofprogression2freerateinrelapsedpa2
tients
表3 影响两组患者中位TTP的因素比较Tab3 Comparisonofthefactorsinfluencingmedian
TTPbetweentwogroups ItemAge(yearsold)TrialgroupControlgroup
6.36.06.75.96.67.16.44.56.56.55.37.26.75.87.26.55.95.36.65.7
3.83.53.83.54.03.23.82.83.53.65.14.13.63.44.03.73.42.83.73.2
Pvalue
35.4%40.0%23.9%73.3%76.5%65.2%6.36.65.7
19.5%23.9%8.5%64.0%65.0%61.7%3.63.73.2
15.8916.1514.829.2711.563.5256.3744.8313.97
0.00030.0030.0340.0350.0230.680.00000.00000.0002
1stline Relapsed
CBR
<40 402260 >60
Sex
0.150.00000.00000.00000.00000.00000.00000.0320.00000.00000.870.00000.00000.00000.00510.00000.0010.0310.00000.0002
1stline Relapsed
MedianTTP(month)
Male Female
ECOGPSscore
1stline Relapsed
0 1 2
Histology
Squamouscellcarcinoma Adenocarcinoma Others
TNMStage
ⅢA ⅢB Ⅳ
No.ofmetastaticorgans
图1 意向性治疗患者各时点肿瘤无进展率的Kaplan2Meier分析
Fig1 Kaplan2Meieranalysisofprogression2freerateinoverallinten2tion2to2treatpatients
0 1 2 ≥3
Treatmenthistory
Chemotherapy2na˙ve Relapsed
图2 初治患者各时点肿瘤无进展率的Kaplan2Meier分析
Fig2 Kaplan2Meieranalysisofprogression2freerateinchemotherapy2na˙vepatients
对影响CBR的因素进行分层分析表明,在初治和ECOG评分为0的患者中,试验组和对照组的CBR有统计学差异。初治患者的CBR分别为76.5%和65.0%(P=0.023);PS评分为0者的CBR分别为84.6%和54.8%(P=0.002)。2.3 影响疗效的多因素分析 对可能影响RR的因素进行多因素Logistic回归分析,治疗分组、性别、既往治疗、ECOG评分、体重指数都是影响疗效的相关因
中国肺癌杂志2005年8月第8卷第4期 ChinJLungCancer,August2005,Vol.8,No.4・287・
素(表5)。对可能影响中位TTP的因素进行多因素Cox回归分析,只有治疗分组是对TTP有显著意义的因素。
表4 两组疗效的分层比较
Tab4 Comparisonofresponseratebetweentwogroups
bydifferentstratification
Item
Age(yearsold)
TrialgroupControlgroupNo.(%)No.(%)9(32.1)66(40.2)39(30.0)74(32.3)40(43.0)32(49.2)70(34.1)12(23.1)49(38.0)54(32.7)11(39.3)17(33.3)29(33.7)68(36.8)11(31.4)51(34.0)39(42.4)13(28.9)92(40.0)22(23.9)
3(27.3)18(20.5)11(16.9)19(16.2)13(27.7)5(16.1)22(23.2)5(13.2)10(18.2)17(17.3)5(45.5)5(16.7)10(22.2)17(19.1)4(20.0)18(22.2)6(14.6)4(18.2)28(23.9)4(8.5)
Pvalue
分显著提高(P=0.0155)。试验组治疗后的临床症状(包括咳嗽、咳痰、咯血、胸痛)缓解率略高于对照组,但无统计学差异(P>0.05)。
2.5 安全性和不良反应 493例可评价不良反应的
患者总共接受了1075周期的治疗,试验组和对照组患者接受治疗的周期数分别为716和359,中位治疗时间分别为48天和43天。在试验组,患者接受YH216的平均总量为230mg/m2。总共有5例患者发生严重不良事件死亡,其中试验组有3例(3/326,0.92%),死亡的原因分别为剧烈腹痛、骨髓抑制引起的严重感染,对照组有2例(2/167,1.20%),死亡的原因为严重感染和呼吸功能衰竭。两组的死亡率无统计学差异(P=1.00)。与治疗相关的其它不良事件(包括下肢水肿、皮疹、心绞痛、心律失常、心电图异常)发生率在试验组和对照组中分别为5.83%和4.19%,两组间比较无统计学差异(P=0.53)。发生率大于10%的不良反应主要包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、恶心/呕吐、便秘、脱发、疲乏、疼痛,但两组间比较亦无统计学差异(表6)。3 讨论
<40
402260 >60
Sex
0.770.0020.0490.0010.080.0020.0550.230.0090.0070.720.110.170.0030.43720.00210.03880.71450.0030.034
Male Female
ECOGPSscore
0 1 2
Histology
Squamouscellcarcinoma Adenocarcinoma Others
TNMStage
ⅢA ⅢB Ⅳ
No.ofmetastaticorgans
肺癌是当前严重威胁人类健康的最常见的肿瘤之一[10]。晚期NSCLC的化疗效果仍然不够理想,尽管新药(吉西他滨、紫杉类、长春瑞滨)和铂类联合组成的第三代化疗方案疗效有一定提高,但患者的生存受益仍然有限[9,11]。因此,临床肿瘤学家仍在不断寻找新的治疗手段和方法以提高疗效。近年来,抗血管生成治疗已经成为治疗肿瘤侵袭和转移的一个重要研究领域[12,13]。越来越多的资料表明,抗血管生成药物与化疗药联合有可能提高疗效,带来生存受益。最令人鼓舞的是抗VEGF单抗bevacizumab(Avastin)联合化疗治疗813例初治的大肠癌患者,与单纯化疗比较,联合治疗的中位生存期、中位TTP、中位缓解期和RR均有提高,并且治疗的相关毒性也是可控制的[14]。国内的研究表明,YH216能够与增殖旺盛的血管内皮细胞受体核仁素结合,从而有效抑制肿瘤,但同时其毒性低下[15]。
我们对493例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者使用NP+YH216和NP+安慰剂进行了随机、双盲、安慰剂平行
0
1 2 ≥3
Treatmenthistory
No Yes
表5 影响疗效的多因素Logistic回归分析Tab5 Logisticregressionanalysisofmultiplefactors
influencingresponse
Factor
TreatmentgroupingAgeSex
Bodyindex
ECOGPSscore
ComplicateddiseasesIllcourseTNMstage
MetastasisstatusNa˙veorrelapsedPvalue
0.00060.180.0180.0250.0120.250.590.690.680.0032RR0.440.991.730.920.640.700.991.000.860.4395%CI0.28220.710.97221.001.01222.710.86220.990.45220.910.39221.280.97221.020.51221.950.41221.780.24220.752.4 次要疗效情况 分析了所有可评价疗效患者的
生活质量评分表,共486份。与基线数据表明,试验组和对照组在食欲、睡眠、疼痛、疲乏等临床症状方面无显著性差异。试验组和对照组患者治疗后的QOL均有所提高。治疗结束时,试验组比对照组的QOL评
对照的Ⅲ期临床研究。在可评价疗效的486例意向性治疗患者中,NP+YH216和NP+安慰剂的总RR分别为35.4%和19.5%(P=0.0003),总CBR分别为73.3%和64.0%(P=0.035),总的中位TTP分别为6.3月和3.6月(P=0.0000)。
・288・中国肺癌杂志2005年8月第8卷第4期 ChinJLungCancer,August2005,Vol.8,No.4表6 两组间不良反应比较(n=493)
Tab6 Comparisonofadversereactionsbetweentwogroups(n=493)
ToxicityNeutropeniaAnemia
ThrombocytopeniaHemorrhageNausea/vomitingMucositisDiarrheaConstipation
TransaminaseincreaseTotalbilirubinincreaseSerumcreatineincreaseFeverSkinrashFatiguePainAllergy
PeripheralnervetoxicityAlopeciaArrhythmiaTrialgroup(n=326)GradeⅠ22Ⅳ171(52.45%)
105(32.21%)51(15.64%)2(0.61%)165(50.61%)3(0.92%)12(3.68%)55(16.87%)22(6.75%)6(1.84%)0(0)6(1.84%)2(0.61%)104(31.90%)38(11.66%)3(0.92%)3(0.92%)39(11.96%)21(6.44%)
GradeⅢ22Ⅳ93(28.53%)11(3.37%)7(2.15%)0(0)26(7.98%)1(0.31%)1(0.31%)1(0.31%)2(0.61%)1(0.31%)0(0)0(0)1(0.31%)12(3.68%)2(0.61%)1(0.31%)0(0)0(0)1(0.31%)
Controlgroup(n=167)GradeⅠ22Ⅳ85(50.90%)47(28.14%)25(14.97%)1(0.60%)90(53.89%)
0(0)8(4.79%)36(21.56%)8(4.79%)1(0.60%)0(0)1(0.60%)2(1.20%)61(36.53%)18(10.78%)0(0)5(2.99%)23(13.77%)6(3.59%)
GradeⅢ22Ⅳ47(28.14%)5(2.99%)3(1.80%)0(0)11(6.59%)
0(0)2(1.20%)2(1.20%)0(0)0(0)0(0)0(0)1(0.60%)3(1.80%)4(2.40%)0(0)1(0.60%)2(1.20%)0(0)
LeChevalier等[16]报告NP方案治疗晚期NSCLC可使患者获得较长春花碱酰胺+顺铂更明显的生存受益,并因此确立NP方案为晚期NSCLC的标准治疗方案。美国西南肿瘤协作组(SWOG)进行的Ⅲ期随机研究表明,NP方案治疗晚期NSCLC的RR为26%,无进展生存时间为4个月[17]。国内孙燕、张湘茹等进行了临床研究报告,NP方案治疗晚期NSCLC的RR为42.0%～47.6%,中位缓解期为3.3
TAX326报道的结果非常接近。YH216联合NP较NP方案的RR提高16.1%,并且中位TTP也延长2.9个月,虽然尚未观察到中位生存期和1年生存率,
但目前的资料已经表明YH216+NP作为晚期
NSCLC的一线治疗方案的RR和中位TTP均优于NP方案。
国际上著名的ECOG1594研究表明,采用第三代化疗方案(紫杉醇+顺铂,紫杉醇+卡铂,吉西他滨+顺铂,多西紫杉醇+顺铂)作为一线治疗,总的RR为19%,总的中位TTP为3.6个月[21]。值得注意的是ECOG1594是一个大型的Ⅲ期随机研究,总共入组了1207例患者,它代表目前晚期NSCLC的化疗现状。
个月[18,19]。
本研究中,NP方案的疗效和国外随机研究结果
相似,RR分别为19.5%和26%,中位TTP分别为3.6个月和4.0个月。本组NP方案的有效率比国内其它报告的偏低,但在中位TTP上相似,分别为3.6个月和3.3个月。这可能与本研究为双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究,并进行了严格的疗效确认有关。本研究中NP联合YH216组总的RR和中位TTP均显著优于NP+安慰剂组,表明NP联合YH216能提高晚期NSCLC患者的RR和延长中位TTP。
在本研究中,所有疗效的判定均经过独立的专家委员会进行确认,NP方案的RR和中位TTP与目前常用的第三代化疗方案的RR和中位TTP相似。此外,作为一线治疗,NP+YH216较NP+安慰剂的RR明显提高,中位TTP亦明显延长,这些结果提示YH216+NP方案治疗晚期NSCLC的疗效有可能优于目前的第三代化疗方案,但尚需进一步研究证实。
目前NSCLC的二线标准治疗是多西紫杉醇或Alimita,RR为10%左右,中位TTP约为6个月,1年生存率约为20%[22]。二线治疗使用的单药还包括异环磷酰胺、吉西他滨、长春瑞滨等,但RR均低于10%[23,24]。本研究中,二线治疗单用NP方案的RR
对初治者作为一线治疗,NP+YH216和NP+安
慰剂的RR分别为40.0%和23.9%(P=0.003),CBR分别为76.5%和65.0%(P=0.023),中位TTP分别为6.6个月和3.7个月(P=0.0000)。
复习文献,TAX326研究中NP方案一线治疗晚期NSCLC的RR为24.5%,中位肿瘤进展时间为3.1个月[20]。本组观察到NP方案的有效率为23.9%,与
和目前标准二线治疗的结果相似。本组复治患者为既
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往未用过NP,或用过NP方案且有效但停药已达6个月以上者,NP+YH216与NP+安慰剂比较,RR提高15.4%(23.9%比8.5%,P=0.034),中位TTP也延长2.5个月(5.7个月比3.2个月,P=0.0002),表明YH216与NP在复治患者中亦有协同作用,疗效优于NP+安慰剂组,YH216与化疗联合可能会改变目前NSCLC二线治疗使用单药的现状。
晚期NSCLC患者的RR和中位TTP,而且是影响疗效的最显著因素。
从安全性角度分析,试验组和对照组患者在各观察时点的心率、呼吸、血压等生命体征的变化均无显著性差异,安全性相当。试验过程中共5例患者死亡,两组间的死亡率无统计学差异。与治疗相关的不良事件(包括下肢水肿、皮疹、心绞痛、心律失常、心电图异常)发生率在两组间亦无统计学差异。整个治疗过程中,未发生与YH216治疗相关的严重不良事件。本研究还观察到,发生率大于10%的不良反应主要包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、恶心/呕吐、便秘、脱发、疲乏、疼痛,但两组间比较亦无统计学差异。国外rh2endostatin的Ⅰ期临床和我们的Ⅰ、Ⅱ期临床试验均发现rh2endostatin可导致室上性心动过速。在Ⅲ期临床试验中,我们观察到在试验组中心律失常的发生率略高于对照组,但差异无统计学意义(P=0.391)。因此YH216是否有加重心率失常的不良反应,有待今后进一步研究。
综上所述,YH216联合NP治疗晚期NSCLC的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床研究表明,YH216+NP能显著提高晚期NSCLC总RR、CBR、中位TTP和QOL。YH216与NP联合具有协同作用,且不明显增加化疗的不良反应,但对既往有心脏疾患的患者使用YH216要慎重。YH216与化疗联合是一安全、有效的晚期NSCLC治疗方案,也是化疗与靶向治疗药物联合应用的成功典范,具有令人鼓舞的临床应用前景。当然,在现有条件下,如果还能测定肿瘤的受体和周围血内皮抑素的水平,使靶向性进一步提高,其临床疗效无疑将会有相应的改善。
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晚期NSCLC的治疗目的是缓解症状、延长生存
期及提高生存质量[25]。本研究中,与对照组比较,试验组治疗后QOL评分亦有明显提高(P=0.0155)。
在对RR进行的分层分析中,我们注意到PS评分为2的患者,治疗组与对照组比较,RR无明显差异(23.1%比13.2%,P=0.23),但是这些患者的中位TTP有显著性差异(4.5个月比2.8个月,P=0.032)。尽管许多大型的随机研究表明含铂方案主要使PS为0或1的患者从治疗中受益[26,27],但我们观察到NP+YH216也给PS为2的患者带来生存受益。目前对于功能状态良好的患者两药联合化疗已成为标准治疗模式。然而,对于老年晚期NSCLC的患者支持使用联合化疗的临床资料还很有限。大型Ⅲ期临床随机试验的亚组分析表明[28,29],功能状态良好的老年患者也能像年轻患者一样接受联合化疗。本研究分层分析表明对年龄大于60岁的患者,试验组与对照组的RR分别为30.0%和16.9%(P=0.049),有边缘统计学意义;中位TTP上,试验组与对照组分别为6.7个月和3.8个月(P=0.0000),有显著的统计学差异。因此本研究结果显示YH216+NP也使年龄大于60岁的老年患者生存受益。
文献报道,影响化疗疗效的因素主要包括患者的功能状态和疾病的分期。影响预后的因素包括体重下降、性别、乳酸脱氢酶水平升高、肝或骨转移[30]。外周血内皮抑素的测定对预后可能也有一定重要意义[31]。本研究对影响RR的因素进行了多因素Logistic回归分析,结果表明治疗分组是最重要的因素(P=0.0006),初治或复治次之(P=0.0032),然后是ECOG评分、体重指数、性别(P值分别是0.012、0.025、0.018)。
近期疗效的评价标准是RR和CBR,远期疗效的评价标准是生存受益。生存期是生存受益的终点指标,其最佳的替代指标是TTP,因为TTP与生存期呈正相关。因此我们对可能影响TTP的因素进行多因素Cox回归分析,结果表明YH216加化疗是影响TTP的最重要因素。从单因素分析中得出并在多因素中进一步证实的是,YH216与化疗联合不仅可提高
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(收稿:2005202201 修回:2005203216)
(本文编辑 张世雯)
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