VEGF-A的研究进展及在脑缺血缺氧中的保护作用

临床和实验医学杂志２００７年３月　第６卷　第３期　・１５１・　ＶＥＧＦ—Ａ的研究进展及在脑缺血缺氧中的保护作用　周欣　综述段耀奎审校（泰山医学院生理学教研室　山东　泰安一２７１０００）　近年来，血管内皮细胞生长因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　２的调节机制更为复杂。Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ发现，缺氧时人脐静脉　ｆａｃｔｏｒｓ，ＶＥＧＦ）在脑缺血缺氧中的治疗作用倍受关注。明确　内皮细胞中ＶＥＧＦＲ一２水平上升，而ＶＥＧＦＲ一２　ｍＲＮＡ仍保持稳　ＶＥＧＦ在其中的具体作用及其机制有着很强的临床实用价值。　定甚至有所下降。这说明可能存在某种转录后调节机制。目前　本文就此作综述如下。　１　ＶＥＧＦ—Ａ结构与理化特性　认为，缺氧所致ＶＥＧＦＲ一２的上调属于间接上调，可能是缺氧组　织释放的一种尚不确定的旁分泌因子所致。　ＶＥＧＦ家族包括６种亚型：ＶＥＧＦ—Ａ、ＶＥＧＦ—Ｂ、ＶＥＧＦ—Ｃ、　２．２癌基因和抑癌基因　部分癌基因和抑癌基因也影响ＶＥＧＦ　ＶＥＧＦ—Ｄ、ＶＥＧＦ—Ｅ以及胎盘生长因子（ｐｌａｃｅｎｔａｌ　ｇｒ州ｈ　ｆａｃｔｏｒ，　ＰＧＦ），序列呈高度同源性。ＶＥＧＦ—Ａ发现最早，故多数文献中　的ＶＥＧＦ即指ＶＥＧＦ—Ａ。１９８９年由Ｆｅｒｒａｒａ等人从牛垂体的滤　泡星状细胞中提取。人体多种组织细胞中均有不同程度表达。　１．１结构特征人类ＶＥＧＦ—Ａ基因定位于６号染色体的短臂　１区２带（６ｐ２１），全长２８　ｋｂ，其中编码基因长约１４　ｋｂ，由８个外　显子和７个内含子组成，经剪接后形成６种单体，根据氨基酸数　目命名为ＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１４５、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１８９、ＶＥＧＦ２０６以　及ＶＥＧＦ１１５。外显子１～５编码被ＶＥＧＦ—Ａ受体识别的结构　域。外显子６和７编码肽段的存在与否是ＶＥＧＦ—Ａ各单体的主　要区别。各单体功能上的差异主要是它们与细胞表面和细胞外　基质中肝素的亲和力不同。　１．２功能特点ＶＥＧＦ１６５在组织和细胞含量最丰富，功能最　强，其次是ＶＥＧＦ１２１。ＶＥＧＦ—Ａ的肝素结合区域与促有丝分裂　活性有关。ＶＥＧＦ１２１缺乏肝素结合域，其促内皮细胞分裂的能　力显著弱于ＶＥＧＦ１６５…，故ＶＥＧＦ—Ａ生物功能方面的研究大都　使用ＶＥＧＦ１６５及其重组基因。但相对于ＶＥＧＦ１６５，ＶＥＧＦ１２１更　能特异性地结合在内皮细胞上，应用ＶＥＧＦ１６５的研究中引发的　炎症现象在给予ＶＥＧＦ１２１后会有显著的改善。ＶＥＧＦ１４５、　ＶＥＧＦ１８９、ＶＥＧＦ２０６对ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１２１有协同作用。　ＶＥＧＦ１１５新近才发现，其性质尚有待阐明。　１．３受体ＶＥＧＦ—Ａ的受体主要有ＶＥＧＦＲ一１、ＶＥＧＦＲ一２和　ＶＥＧＦＲ一３。ＶＥＧＦＲ一１和ＶＥＧＦＲ一２主要分布于血管内皮细胞　膜，ＶＥＧＦＲ一３主要存在于淋巴管内皮细胞。各单体与它们的亲　和力不同，其中ＶＥＧＦ１２１只能与ＶＥＧＦＲ一２结合。　１．４分布及表达在血供丰富、代谢旺盛的组织，如胚胎组织、　增殖期子宫内膜，由于血管生长需要，血管内皮细胞的ＶＥＧＦ—Ａ　表达水平较高。生理情况下，ＶＥＧＦ—Ａ及其受体的表达水平均　很低，且只有在内皮细胞才会有增殖效应。　２　ＶＥＧＦ—Ａ及其受体的表达调控因素　２．１缺血缺氧缺血缺氧是ＶＥＧＦ—Ａ最强有力的调控因素。　ＶＥＧＦ—Ａ基因的启动子序列中含有一个缺氧诱导因子（ｈｙｐｏｘｉａ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ，ＨＩＦ）序列，缺氧时可诱导ＶＥＧＦ—Ａ　ｍＲＮＡ的表　达。体外细胞培养中发现的一种因子ＨｕＲ可在缺氧条件下与　ＶＥＧＦ—Ａ　ｍＲＮＡ的非翻译区结合，特异地增加了ＶＥＧＦ—Ａ　ｍＲ－　ＮＡ的稳定性　］。故缺氧诱导ＶＥＧＦ—Ａ基因表达是在转录激活　和增加ｍＲＮＡ的稳定性两方面进行的。ＶＥＧＦ家族其他成员如　ＶＥＧＦ—Ｂ、ＶＥＧＦ—Ｃ、ＰＧＦ几乎不受缺氧影响。　缺氧对受体表达也起重要调节作用。缺氧可直接上调ＶＥＧ－　ＦＲ一１基因表达：该基因启动子区域中存在一个４Ｏ　ｂｐ的片段，　含ＨＩＦ一１结合位点，在缺氧条件下起转录增强子作用。ＶＥＧＦＲ　—Ａ的表达。野生型ｐ５３能够抑制ＶＥＧＦ—Ａ的表达，而ｐ５３突　变或缺失则引起ＶＥＧＦ—Ａ的上调，促进肿瘤血管生成。但亦有　相反报道。ＶＨＬ是另一种可抑制ＶＥＧＦ—Ａ表达的抑癌基因。　ＶＨＬ基因产物ｐＶＨＬ与ｈＣＵＬ一２形成酶复合物，可以特异性降　解ＨＩＦ一１亚基使其失活，降低ＶＥＧＦ—Ａ的表达。　２．３激素雌激素Ｅ２诱导ＶＥＧＦ１２０、ＶＥＧＦ１６４及ＶＥＧＦ１８９表　达，孕激素诱导ＶＥＧＦ１２１及ＶＥＧＦ１６４表达。ＶＥＧＦ—Ａ启动子　中缺乏类固醇反应元件，因此雌激素往往通过非直接方式诱导　ＶＥＧＦ—Ａ表达。　２．４细胞因子及胞外因子某些些细胞因子及受体分子如ｂＦ－　ＧＦ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＴＮＦ—　、ＴＧＦ—Ｂ、ＩＧＦ一１、ＫＧＦ、ＥＧＦＲ一２等都　具有上调ＶＥＧＦ—ＡｍＲＮＡ表达的作用。此外，一氧化氮（ＮＯ）也　可调节ＶＥＧＦ—Ａ的表达，两者存在正性反馈回路。　２．５其他ＶＥＧＦ—Ａ可使ＶＥＧＦＲ一２表达上调。通过对新生　鼠脑切片中内皮细胞进行研究后发现：向培养液中加人ＶＥＧＦ—　Ａ，可使正常情况下几乎不表达ＶＥＧＦＲ一２的内皮细胞产生表　达，且应用抗体中和ＶＥＧＦ—Ａ可阻断ＶＥＧＦＲ一２表达。这表明　ＶＥＧＦ—Ａ可直接诱导ＶＥＧＦＲ一２表达上调。另外，高酸和（或）　低糖的微环境也可能对ＶＥＧＦ—Ａ表达及血管生成有调节作用。　３　ＶＥＧＦ—Ａ在脑缺血缺氧的作用　３．１　ＶＥＧＦ—Ａ与血脑屏障ＶＥＧＦ—Ａ具有强大的增强微血管　通透性的作用　Ｊ，特别是毛细血管后微静脉和小静脉。机制与　炎症介质所介导的微血管通透性增强有明显不同，可能与以下因　素有关：（￣）ＶＥＧＦ—Ａ增强了微血管内皮细胞中葡萄簇样的囊一　泡小体（ｖｅｓｉｃｕｌｏ—ｖａｃｕｏｌａｒ　ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ，ＶＶＯｓ）的功能活动，由　ＶＶＯｓ组成了血浆成分外渗的通道；②ＶＥＧＦ—Ａ作用的新生血管　的血管壁存在功能缺陷；③ＶＥＧＦ—Ａ会刺激内皮细胞产生基质　降解蛋白酶，降解微血管基底层和细胞外基质成分，破坏血管壁　的完整性；＠ＶＥＧＦ—Ａ诱导血小板激活因子的合成增加，介导血　管通透性的改变；⑤Ｃａ　内流增强，破坏了内皮细胞间的连　接　］。病理情况下，如缺氧、外伤、肿瘤等，神经元、神经胶质及　血管内皮细胞内的ＶＥＧＦ—Ａ及受体可呈反应性增高，通过上述　机制，破坏血脑屏障的完整性，参与脑水肿的形成。对ＶＥＧＦ—Ａ　在其中所起的作用，研究结果不尽一致。如Ｎａｇｓ等发现，大鼠皮　质冷冻伤模型中的软脑膜血管及小动脉上ＶＥＧＦ—Ａ表达增强，　相应部位水肿明显，据此推测ＶＥＧＦ—Ａ是导致水肿形成的因素　之一。但Ｈａｙａｓｈｉ等在大鼠缺血再灌注脑组织表面加人外源性　ＶＥＧＦ—Ａ后，却发现梗死体积显著缩小，组织水肿明显减轻。因　此．ＶＥＧＦ—Ａ是否直接参与或加重卒中后脑水肿的形成尚有待　于深人探讨。　３．２　ＶＥＧＦ—Ａ与血管再生血管形成的方式有两种，即血管发　维普资讯 http://www.cqvip.com

・１５２・　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ　Ｖｏ１．６，Ｎｏ．３　Ｍａｒ．２００７　生（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｓｉｓ）和血管再生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）。后者指在原有毛细　Ａｋｔ激活ＮＦＫＢ，后者促进凋亡蛋白抑制剂的表达，也可直接激活　血管的基础上通过“发芽”长出，是慢性组织缺血时侧支循环代　凋亡对抗基因Ｂｃｌ一２的同系物的表达。　偿性增多的主要形式。这两种方式均有ＶＥＧＦ—Ａ的参与。与　３．４．２　ＶＥＧＦ—Ａ与血红素加氧酶缺氧在诱导ＶＥＧＦ—Ａ产生　脑损伤康复有关的主要是血管再生。　的同时也可诱导血红素加氧酶一１（ＨＯ一１）产生。ＶＥＧＦ—Ａ与　血管再生是一个复杂的过程，涉及内皮细胞分裂、血管基底　ＨＯ一１之间存在着正反馈效应。后者参与血红素的代谢，产物　膜及细胞外基质的降解和内皮细胞迁移等。ＶＥＧＦ—Ａ可直接或　包括ＣＯ、Ｆｅ“和胆绿素等。其中，ＣＯ是细胞内重要的第二信使，　间接地影响血管再生的各个环节。例如，ＶＥＧＦ—Ａ通过增加血　Ｆｅ“参与铁蛋白的合成，而铁蛋白和胆绿素是体内重要的抗氧化　管的通透性，使血浆蛋白外渗到血管外并凝结，对血管再生起到　剂，对神经细胞起保护作用。　了支持作用；ＶＥＧＦ—Ａ还可诱导组织因子、基质胶原酶在血管内　３．４．３　ＶＥＧＦ—Ａ与脑内葡萄糖转运　脑细胞必须经细胞膜上　皮细胞的表达，并诱使Ⅷ因子从内皮细胞释放。这些作用均可改　的葡萄糖转运蛋白（ｇｌｕｃｏｓｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，ＧＬＵＴｓ）来协助摄入葡萄　变细胞外基质结构，使增殖的内皮细胞迁移、粘着、排列并最终形　成管腔样结构。故ＶＥＧＦ—Ａ正逐步应用于缺血性疾病的治疗，　包括缺血性脑血管疾病。但由于重组人ＶＥＧＦ—Ａ蛋白半衰期　短，价格昂贵，已逐渐淘汰，人们转而求助于转基因方法，即将编　码ＶＥＧＦ—Ａ的ＤＮＡ导入机体，获得ＶＥＧＦ—Ａ的持久表达。　１９９４年，Ｉｓｎｅｒ首次给一例下肢动脉缺血患者进行ＶＥＧＦ—Ａ基因　导入治疗并获得成功。迄今为止，人ＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１６５、　ＶＥＧＦ１８９的ｃＤＮＡ质粒均已在冠状动脉和周围动脉缺血治疗试　验中得到成功应用。在脑缺血治疗方面，刘艳秋等　将转移性　ｐｅＤ２／ｈＶＥＧＦ１２１真核表达质粒直接注射到大鼠脑皮质治疗大鼠　脑缺血并获得成功。　脑动静脉畸形和海绵状血管瘤的内皮细胞、内皮细胞下层及　其周围脑组织均有大量ＶＥＧＦ—Ａ表达，提示ＶＥＧＦ—Ａ可能与　异常血管的发生、发展有关系。原因可能是血管的再生是一个复　杂的过程，涉及到众多细胞因子间协同作用。促血管生成素　（Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ，Ａｎｇ）是新发现的一族可特异性作用于血管内皮细　胞的生长因子。与ＶＥＧＦ—Ａ不同的是，Ａｎｇ家族不在血管生成　的早期阶段起作用，而是在后期的血管重建和稳定中发挥关键作　用　］，同时活化内皮细胞磷脂酰肌醇激酶（ＰＢ），使凋亡抑制剂　ｓｕｒｖｉｖｉｎ生成增多，对抗内皮细胞凋亡。进一步的研究显示，Ａｎｇ　一１促进血管生成，而Ａｎｇ一２拮抗此作用…，二者和ＶＥＧＦ—Ａ　的水平共同决定了血管发展方向。在缺血性疾病，尤其是脑缺血　的治疗中联合应用ＶＥＧＦ—Ａ和Ａｎｇ，有可能减少脑水肿、血管畸　形等不良反应，使新生血管获得持久稳定的结构，达到理想的远　期疗效　。　３．３　ＶＥＧＦ—Ａ与神经发生　神经元的产生多集中在胚胎期。　近年研究表明，成年哺乳动物脑内的特定部位，如海马齿状回和　侧脑室周边区也存在神经元再生现象，在脑缺血、癫痫发作、神经　元凋亡时可被诱导。动物的在体实验表明，ＶＥＧＦ—Ａ有直接或　间接促神经元再生的作用，体外细胞培养也证实了这一点。Ｙｏｎ－　ｓｈｕａ等在神经前体细胞培养中加入２　５５０　１００　ｎｓ／ｍｌ的ＶＥＧＦ—　Ａ，作用不等时间，发现Ｂｒｄｕ表达明显升高，４８　ｈ后达到高峰，且　呈剂量依赖性，说明ＶＥＧＦ—Ａ有促进神经前体细胞增殖的作　用。Ｅ２Ｆ转录因子与细胞增殖、凋亡及癌变密切相关，ＶＥＧＦ—Ａ　可上调Ｅ２Ｆ１、Ｅ２Ｆ２、Ｅ２　的表达，特别是在公认的神经元发生　区，如室管膜下区、海马齿状回。　３．４　ＶＥＧＦ—Ａ与神经保护　３．４．１　ＶＥＧＦ—Ａ抑制凋亡ｃａｓｐａｓｅ一３对凋亡的完成起着促　进作用。体外神经元培养显示：ｃａｓｐａｓｅ一３　ｍＲＮＡ在ＶＥＧＦ—Ａ　组表达下调，在ＶＥＧＦ—Ａ拮抗组中表达增高，且ＶＥＧＦ—Ａ拮抗　组的神经元凋亡明显高于ＶＥＧＦ—Ａ组，提示ＶＥＧＦ—Ａ可抑制　凋亡，其作用可能是由Ｃａｓｐａｓｅ一３介导。ＶＥＧＦ—Ａ还可通过　糖。目前已有六种葡萄糖转运蛋白被鉴定，在血脑屏障的毛细血　管壁上，ＧＬＵＴ１表达量非常高。缺血缺氧使脑内ＶＥＧＦ—Ａ的表　达增高，后者可以增加ＧＬＵＴ１的基因表达并促使胞内的ＧＬＵＴ１　转移到细胞膜上，利于葡萄糖的转运　。此外，ＶＥＧＦ—Ａ还可通　过增加血脑屏障的通透性及其侧支循环的形成，使脑内血糖不至　于过低，起到神经保护的作用。　４问题与展望　迄今为止，ＶＥＧＦ—Ａ在缺血性相关疾病的治疗中取得了一　些阶段性成果，但仍面临一些亟待解决问题，特别是在脑缺血疾　病的治疗中。如ＶＥＧＦ—Ａ是否足以引起治疗所需的动脉血管　生成？如何避免治疗中出现的血管畸形、血管发育不良等不良后　果？病毒转染的效率虽高，但产生的部分病毒蛋白可能会引起机　体的免疫反应等，也应引起研究者的注意。此外，针对除ＶＥＧＦ　—Ａ外的各亚型的研究以及它们在神经再生、神经保护方面的作　用还有待深入。例如，缺氧后第３、４天脑组织中的ＶＥＧＦ—Ａ达　到高峰，第６天基本恢复；而ＶＥＧＦ—Ｂ的高峰相对滞后，持续时　间较长，提示ＶＥＧＦ—Ａ与ＶＥＧＦ—Ｂ之间可能存在协同效应　。　随着研究的进一步深入，ＶＥＧＦ—Ａ及其亚型可能会在不远的将　来广泛应用于缺血性疾病，特别是脑缺血的治疗中。　参考文献　［１］Ｎｅｕｆｅｌｄ　Ｇ，Ｃｏｈｅｎ　Ｔ，Ｇｅｎｇｒｉｎｏｖｉｔｃｈ　ｓ，ｅｔ　１ａ．Ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ．ＦＡＳＥＢ　Ｊ，１９９９，１３（１）：９—２２．　［２］Ｈｉｐｐｅｎｓｔｉｅｌ　Ｓ，Ｋｒｕｌｌ　Ｍ，Ｉｋｅｍａｎｎ　Ａ，ｅｔ　１ａ．ＶＥＧＦ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｈｙｐｅｒｐｅｒｍｅ’　ａｂｉｌｉｔｙ　ｂｙ　ａ　ｄｉｅｒｃｔ　ａｃｉｔｏｎ　ｏｎ　ｅｎｄｏｈｔｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９８，　２７４（５）：６７８—６８４．　［３］Ｗｅｉｓ　ＳＭ，Ｃｈｅｒｅｓｈ　ＤＡ．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ＶＥＧＦ—ｉｎ—　ｄｕｃｅｄ　ｖ￣ｕｌｒａ　ｐｅｒｍｅａｂｉｉｌｔｙ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３７（７０５８）：４９７—５０４．　［４］　李强，陆兵勋．脑水肿的发病机制研究进展［Ｊ］．中国实用神经疾病　杂志，２００６，１９９８，９（２）：９７—９８．　［５］刘艳秋，周爱儒，牛大地，等．血管内皮生长因子治疗大鼠脑缺血　的实验研究［Ｊ］．中国生物化学与分子生物学报，１９９９，１５（５）：６８１　—６８６．　［６］ｗｅｂｂ　ＣＰ，Ｖａｎｄｅ　Ｗｏｕｄｅ　ＧＦ．Ｇｅｎｅｓ　ｈｔａｔ　ｅｒｇｕｌａｔｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｎａｄ　ａｎｓｉｏ－　ｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ，２０００，５０（１—２）：７１—８７．　［７］Ｋｉｅｒａｎ　ＭＷ，Ｂｉｌｅｔｔ　Ａ．Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｈｔｅｒａｐｙ：ｃｕｒｒｅｎｔ　ｎａｄ　ｆｕｔｕｒｅ　ａ’　ｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｈｅｍａｔｏｌ　Ｏｎｃｏｌ　Ｃｌｉｎ　Ｎｏｒｔｈ　Ａｍ，２００１，１５：８３５—８５１．　ｆ８］　Ｓｔｏｒｋｅｂａｕｍ　Ｅ．Ｌａｍｂｒｅｃｈｔｓ　Ｄ，Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ　Ｐ．ＶＥＧＦ：ｏｎｃｅ　ｒｅｇａｒｄｅｄ　ａｓ　ａ　ｓｅｐｃｉｉｆｃ　ｎａｇｉｏｇｅｎｉｃ　ｆａｃｔｏｒ．ｎｏｗ　ｉｍｐｌｉｃａｔｄｅ　ｉｎ　ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｃｏｓ’　ｓａｙｓ．２００４，２６（９）：９４３—９５４．　『９］　ＣＤａｎｔｚ　Ｄ。ＢｅｗｅｒｓｄｏｒｆＪ，Ｆｍｅｈｗａｌｄ—Ｓｃｈｕｌｔｅｓ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏ－　ｈｔｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ：ａ　ｎｏｖｅｌ　ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　ｄｅｆｅｎｓｉｖｅ　ｅｒｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｈｙｐｏｇｌｙｃｅ－　ｍｉａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ，２００２，８７（２）：８３５—８４０．　ｆｌＯ］Ｎａｇ　Ｓ．Ｅｓｋａｎｄａｒｉｎａ　ＭＲ，Ｄａｖｉｓ　Ｊ，ｅｔ　１ａ．Ｄ￣ｅｒｅｎｔｉｌａ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｖａｓ—　ｃｕｌｒａ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌａ　ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ—Ａ（ＶＥＧＦ—Ａ）ａｎｄ　ＶＥＧＦ—Ｂ　ａｆｔｅｒ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐａｈｔｏｌ　Ｅｘｐ　Ｎｅｕｒｏｌ，２００２，６１（９）：７７８—７８８．　（收稿日期：２００７—０２—１３）