Graves病甲状腺功能亢进症伴肝损伤的糖皮质激素治疗

中国实用医刊２０１ｉ年８月第３８卷第１６期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ａｕｇ．２０１１，Ｖｏ１．３８．Ｎｏ．１６　・６１・　大了胸膜活检的范围，方便安全，适合临床推广应用。　结核和呼吸杂志，２０００，２３（５）：２６２．　参考文献　［４］李兰英．经胸壁针刺胸膜活检的Ｊ临床应用［Ｊ］．实用医学杂志　［１］　陈丽萍，杨晓红，邬超．胸膜活检对胸腔积液的病因诊断价值［Ｊ］．　２００３，１９（３）：６８４．　华西医学，２００９，２４（８）：２０１８－２０１９．　［５］　白汉林，于喜红，郑一．ＣＴ引导无胸水胸膜切割活检风险评估［Ｊ］　［２］　李相国，马红霞，林慧频，等．Ｂ超引导胸膜活检在中、大量胸腔积　医药论坛杂志，２００８，２９（１）：６８－６９．　液鉴别诊断中的价值［Ｊ］．中国防痨杂志，２００７，２９（１）：１０４—１０５．　（收稿日期：２０１１—０４—１３）　［３］于宏，刘瑞风．胸膜活检在结核性胸膜炎诊断中的价值［Ｊ］．中华　（本文编辑：马艳丽）　Ｇｒａｖｅｓ病甲状腺功能亢进症伴肝损伤的糖皮质激素治疗　赵春燕庞妩燕　【摘要】　目的　探讨Ｇｒａｖｅｓ病甲状腺功能亢进症伴肝损伤的糖皮质激素治疗的有效性、安全性。方　法　采用糖皮质激素对５例Ｇｒａｖｅｓ病甲状腺功能亢进合并肝功能损伤患者进行治疗，监测并随访其有效性、　安全性。结果　经糖皮质激素治疗后肝功能好转或正常，甲状腺功能好转或恢复，且所需时间较常规治疗缩　短。但２例出现不良反应。结论　糖皮质激素治疗可有效改善肝损伤，快速改善甲状腺功能，在不良反应监　测下阶段性使用安全有效。　【关键词】　Ｇｒａｖｅｓ病；肝损伤；糖皮质激素　通常意义上Ｇｒａｖｅｓ病甲状腺功能亢进症伴肝损伤包括　及生化常规检查明确诊断，无禁忌证。开始糖皮质激素治　两种：①甲亢本身所致的肝损伤；②治疗过程中抗甲状腺药　疗：甲基强的松龙１．０　１ＴＩｇ／（ｋｇ・ｄ），静脉滴注３　ｄ后改为强　物所引起的肝损伤。临床上肝损伤发生率较高，加强肝功　的松１　ｍｇ／（ｋｇ・ｄ），其后逐渐减量，共服１年。监测发现应　能监测只是发现的手段，一旦发现肝损伤如何进行治疗一　用糖皮质激素６周时甲功恢复正常：ＦＴ３　４．６２　ｐｍｏｌ／Ｌ，ＦＴ４　直是棘手问题，特别是较严重的显性肝损伤，常规治疗是保　２２．３４１　ｐｍｏｌ／Ｌ，ｓ—ＴＳＨ　２．０５３　ＩｘＩＵ／ｍｌ，后监测均正常。８周　肝，减少或停用抗甲状腺药物（ＡＴＤ）药物，改为放碘或手术　时胆红素完全降至正常。２０周时　一ＧＴ降至正常３６　Ｕ／Ｌ。曾　治疗。近年来有报道尝试应用糖皮质激素治疗　。本文总　出现皮质醇增多症表现，激素减至５　ｍｇ时渐消失。激素停药３　结了我科２００８年至２００９年５例应用糖皮质激素治疗的患　个月后甲亢复发，行放射碘治疗，半年后甲功检查正常。　者，其中２例为ＡＴＤ所致肝损伤，３例为甲亢治疗前即存　例２，男，３４岁。于２００９年７月在本科确诊“Ｃｒａｖｅｓ病”，　在。现报告如下：　ＦＴ３　１４．３２９　ｐｍｏｌ／Ｌ，ＦＴ４　４５．２２８　ｐｍｏ］／Ｌ，Ｓ—ＴＳＨ　１　临床资料　０．００９　ｉｘＩＵ／ｒｎｌ。经完善检查，且无禁忌证后，口服丙氨硫氧嘧啶　例１，女，２３岁。于２００８年１月在深圳某医院确诊为　（ＰＴｕ）１００　ｍｇ，每天３次。服药２周发现ＡＬＴ升至８０　Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ　“Ｇｒａｖｅｓ病”，肝功能正常，医嘱服用甲巯咪唑１０　ｍｇ，每天３　６９　Ｕ／Ｌ，减ＰＴＵ为５Ｏ　ｍｇ，每天３次，并加用“阿拓莫兰”保肝治　次。患者误服为３０　ｍｇ，每天３次，共２周，出现皮疹，纳差　疗２周，复查Ａ　升至２００　Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ　１２０　Ｕ／Ｌ。ＦＴ３　伴皮肤黏膜黄染。随停甲巯咪唑，应用常规保肝降酶药物　１Ｏ．９８１　ｐｍｏｌ／Ｌ　ＦＴ４　４１．３３４　ｐｍｏｌ／Ｌ，８一ＴＳＨ　０．０１０　ｔｘＩＵ／ｍ］。停　治疗３周，症状仍进行性加重，并出现间断白陶土样大便，　服ＰｒＩ１ｕ，检查无糖皮质激素禁忌证后应用甲基强的松龙８０　ｍｇ，　肝功持续恶化。以药物性肝损伤收入本院消化内科。入院　静脉滴注３　ｄ，减为４０　ｍｇ，静脉滴注３　ｄ，改为强的松３０　ｍｇ／ｄ，　时总胆红素（ＴＢｉＬ）５７５．０　Ｉｘｍｏ］／Ｌ，直接胆红素（ＤＢｉＬ）　２～４周减至５　ｍｇ，治疗３周时复查肝功恢复正常，４周时复查　３６３．５　ｔｘｍｏ］／Ｌ，间接胆红素（ＩＢｉＬ）２１１．５　Ｉｘｍｏｌ／Ｌ，丙氨基酸　甲状腺功能降至完全正常。目前仍在糖皮质激素治疗随访中。　转移酶（ＡＬＴ）５９　Ｕ／Ｌ，天门冬氨酸氨基转移酶（ＡＳＴ）　例３，男，３９岁。于２００９年３月在本科确诊“Ｇｒａｖｅｓ病”，　８７　Ｕ／Ｌ，谷酰转肽酶（　一ＧＴ）１２４０　Ｕ／Ｌ，总胆汁酸（ＴＢＡ）　肝功能检查：ＡＬＴ　１２３　Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ　１２９　Ｕ／Ｌ，ＴＢｉＬ　５７．０　ｔｘｍｏｌ／Ｌ，　３２５．１　Ｉｘｍｏｌ／Ｌ，游离三碘甲腺原氨酸（ＦＴ３）１６．３　ｐｍｏｌ／Ｌ，游　ＤＢｉＬ　３６．５　ｉｘｍｏｌ／Ｌ。ＦＴ３　１３．３７ｌ　ｐｍｏｌ／Ｌ，ＦＴ４　４２．５２８　ｐｍｏｌ／Ｌ，　离甲状腺素（ＦＴ４）５９．２３　ｐｍｏ］／Ｌ，超敏促甲状腺素（ｓ—　ｓ—ＴＳＨ　０．叭１　ｔｘＩＵ／ｍｌ，甲状腺Ｉ度肿大。经完善检查排除其　ＴＳＨ）０．０１　ＩｘＩＵ／ｍｌ。应用多种保肝降酶药物及促肝细胞生长　他原因所致的肝损伤，无糖皮质激素应用禁忌证。应用甲基强　因子治疗１０　ｄ无效。ＴＢｉＬ升至６０５。６０　Ｉ￣ｍｏｌ／Ｌ，持续白陶　的松龙８０　ｍｇ，静脉滴注３　ｄ，减为４０　ｍｇ，静脉滴注３　ｄ，改为强　土样大便，牙龈出血，凝血酶原时间（ＰＴ）延长至２９．３　Ｓ。转　的松３０　ｍｇ／ｄ，２—４周减至５　ｍｇ，治疗４周时复查肝功恢复正　入内分泌科。经常规腹部ＣＴ，免疫九项，肝炎病毒学，结核　常，５周时复查甲功降至完全正常。其后监测均持续正常，于　２００９年９月停服。目前处于随访中。　ＤＯ１：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－４７５６．２０１１．１６．０２６　例４，女，４４岁。于２００９年２月在本科确诊“Ｇｒａｖｅｓ病”，　作者单位：４７５０００开封，河南大学淮河医院内分泌科　肝功能检查：ＡＬＴ　１ｌ１　Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ　１２０　Ｕ／Ｌ，ＴＢｉＬ　３７．０　ｉ￣ｍｏｌ／Ｌ，　・６２・　中国实用医刊２０１１年８月第３８眷第１６期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ａｕｇ．２０ｌ１，Ｖｏ１．３８，Ｎｏ．１６　ＤＢｉＩ一２１．２　Ｉｘｍｏ］／Ｌ。ＦＴ３　１５．６１１　ｐｍｏｌ／Ｌ，ＦＴ４　５０．１２１　ｐｍｏｌ／Ｌ，　ｓ—ＴＳＨ　０．００８　ｔ￣ＩＵ／ｍｌ。经完善检查排除其他原因所致的肝损　伤，无糖皮质激素禁忌证。应用甲基强的松龙８０　ｍｇ，静脉滴注　３　ｄ后减为４０　ｍｇ，静脉滴注３　ｄ后改为强的松３０　ｍｇ／ｄ，２～４周　减５　ｍｇ，治疗３周时复查肝功恢复正常，５周时复查甲功降至　ＦＴ３　５．６１１　ｐｍｏｌ／Ｌ，ＦＴ４　２８．１２１　ｐｍｏｌ／Ｌ，Ｓ—ＴＳＨ　０．３６　ＩｘＩＵ／ｍｌ，　接近正常。服药７周时血糖监测上升至８．２　ｒｅｏｔｏｌ／１，与患者沟　通后停止糖皮质激素治疗。停药６周后复查：血糖　６．２　ｍｍｏｌ／Ｉ　．Ｆ　ｒ３　９．６２６　ｐｍｏｌ／Ｌ，ＦＴ４　３５．２５８　ｐｍｏｌ／１　，Ｓ—ＴＳＨ　０．０１３　ＩｘＩＵ／ｍｌ，甲亢复发，接受放碘治疗。　例５，女，３５岁。于２００９年６月在本科确诊“Ｇｒａｖｅｓ病”，　肝功能检查：ＡＬ　１　８０　Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ　１２５　Ｕ／Ｌ，ＴＢＩＬ　２７．５　ｉｘｍｏｌ／Ｌ，　ＤＢＩＬ　１３．４　ｔｘｍｏｌ／１　，Ｆ　１＂３　１３．７４５　ｐｍｏｌ／１　，Ｆ　１＂４　４９．１２５　ｐｍｏｌ／Ｌ．Ｓ—　ＴＳＨ　０．Ｏ１　ＩｘｌＵ／ｍｌ。经完善检查排除其他原因所致的肝损伤，　无糖皮质激素禁忌证。应用强的松３０　ｍｇ／ｄ，每４周减５　ｍｇ，治　疗３周时复查肝功恢复正常，６周时复查甲功降至Ｆｌ＇３　４．６１５　ｐｍｏｌ／Ｉ　，ＦＴ４　２１．１３４　ｐｍｏｌ／Ｉ　，ｓ—ＴＳＨ　０．２０　ＩｘＩＵ／ｍｌ。目前仍在　糖皮质激素治疗随访中。　２讨论　Ｇｒａｖｅｓ病是以遗传易感性为背景，感染和（或）精神　素诱　发体内的免疫系统功能紊乱，免疫耐受、识别和调节功能减退　和抗原特异性Ｔｓ功能缺陷而导致的自身免疫性疾病。传统观　点认为它是一种器官特异性自身免疫性疾病，与经典的自身免　疫性疾病如红斑狼疮等不同，故除了甲亢危象及浸润性突眼治　疗中使用糖皮质激素外，常规治疗不推荐糖皮质激素或其他免　疫抑制剂。但近几年此观点出现较大的争论及质疑，甲亢可累　及全身多个器官，如跟睛、肝脏、肾脏、心脏和皮肤等，随着对这　些受累器官病变机制的逐步深入研究，共同的免疫损伤成为主　要因素。在此理论的基础上，我们尝试　甲亢肝损伤的糖皮质　激素治疗方案。　在例１中出现ｒ超剂量误服ＭＭＩ后所致严重的淤胆型肝　炎，在应用多种保肝退黄药物后，肝功能仍显著恶化，ＴＢＩＬ升至　６０５．６０　Ｉｘｍｏｌ／Ｌ，Ｐｒｒ显著延长，提示出现急性肝坏死。病情危　重，在糖皮质激素的使用上首选了抗炎效价高起效快的甲强龙　大剂量冲击后改为强的松口服，剂量采取ｒ治疗自身免疫性疾　病的常规剂量。监测到甲状腺激素水平在６周时完全恢复正　常，其后的激素治疗期问一直维持正常。肝功能在２０周时完　全恢复正常。同样，例２也是１例常规保肝治疗无效的患者，　在应用糖皮质激素的４周时甲功、肝功能均恢复正常。ＡＴＤ肝　损害的确切机制尚不清。目前主要认为与机体的异质性反应　有关，免疫介导的肝细胞损伤或变态反应可能在其中起重要作　用。其证据为：①药物诱导的淋巴细胞转化试验可确定机体对　特定药物的过敏反应，在患者的淋巴细胞体外培养中加入如丙　嘧或他巴唑，观察向淋巴母细胞的转化。多数报道称抗甲状腺　药物性肝损害者淋巴细胞转化试验阳性，但也有阴性结果。阴　性结果可能是由于试验未在肝损害急性期进行，或肝损害非免　疫损伤所致。②药物重新使用时可在较小的剂量及较短的时　间内发生肝损害。③合并全身过敏反应。④病理：肝小叶内单　核细胞主要为淋巴细胞炎性浸润。在２例患者中，糖皮质激素　作为免疫抑制剂使用取得了理想效果，逆转Ｊ，病情。　例３～５为甲亢性肝损伤。我们放弃＿ｒ传统的保肝配合　ＡＴＤ模式，直接采取糖皮质激素治疗。监测发现，　但肝功能　在６周内恢复正常，甲状腺功能也均在６周内恢复正常，　状腺功能恢复ｆ｝：常的时间较传统ＡＴＤ治疗缩短。Ｇｒａｖｅｓ肝损　害是指Ｇｒａｖｅｓ甲亢患者伴发肝肿大，肝功能异常，甚至发生黄　疸和肝硬化等统称为甲亢性肝损伤。传统观点对甲亢Ｈ十损伤　的解释为甲亢时高代谢状态下，肝细胞耗氧量增加而肝血流却　未相应增加，从ＪｆＩｉ导致肝细胞缺氧损害。而目前倾向免疫异常　可能是比较重要的因素之一　：Ｇｒａｖｅｓ病甲亢肝损害者经皮盯　活检显示肝细胞中度脂肪变性，核大小不均，汇管区淋巴细胞　浸润，Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞增生，可见肝脏内和甲状腺内一样发　Ｌ　ｒ＿・　定程度的免疫反应。　Ｇｒａｖｅｓ病甲克的治疗不仅要使　状腺功能恢复ｌＥ常，而ｆ１　．必须使异常的免疫状态恢复正常才能减少复发的几率　研究　表明，糖皮质激素具有免疫调节作用。有学者报道体外试验发　现，糖皮质激素抑制ＩＩ２４、１１２５分泌，并且受抑制程度与糖皮质　激素的剂量相关。有学者研究发现，糖皮质激素通过影响ＩＩ２４　肩动子的转录激活，抑制了１１２４基闪的表达。　内的一　研　究发现　，Ｇｒａｖｅｓ病甲亢患者血１．清１Ｌ２４水平明显升岛，提示　Ｇｒａｖｅｓ病甲亢患者外周血中Ｔｈ２的免疫应答强度增加，卡ｆ】应的　细胞因子分泌增多，导致Ｔｈ１／Ｔｈ２平衡向Ｔｈ２方向偏离。泼尼　松治疗ｌ２闰后，血清ＩＩ２４水平较治疗前及他巴唑常规治疗后　降低，表明泼尼松　能通过免疫调节作用，调节Ｇｒａｖｅｓ病甲亢　时Ｔ细胞分泌细胞因子的异常，有助于Ｔｈｌ／Ｔｈ２平衡的恢复　有研究表明给予Ｇｒａｖｅｓ病甲亢患者糖皮质激素联合抗甲状腺　药物治疗，能显著降低复发率，而且无严重的小良反应　Ｉ：述５患者中，例１因长期糖皮质激素应ＨＪ出现皮质醇增　多症，随着激素减量停药消失，但于停药３个月后　亢复发。　例４治疗期间出现类吲醇糖尿病，停用激素后血糖恢复正常，　佴甲亢复发。后继治疗均采取了放射性”　Ｔ。其他３例止在随　访ｑＩ。　综上所述，我们认为甲亢的免疫抑制治疗应该成为常规治　疗外一种新尝试，一种补充治疗，尤其是出现肝损伤时＿Ｉ丌作为　首选。阶段性使用糖皮质激素，可获得较好的临床效果。加强　使用期间的不良反应监测及选择合适病例是非常重要的。存　肝功能，甲功改善后是否应像其他自身免疫性疾病进　小剂量　长期维持，目前还没有长期大量的病例可供参考。鉴于长期应　用的不良反应，呵于阶段性治疗取得较好效果后择机行放射碘　或手术治疗以求根治。　参考文献　［１］　邱明才．应加强对（；ｒａｖｅｓ病甲状腺功能亢进症免疫抑制治疗理念　的更新［Ｊ　．天沣医药，２００８，３６９（５）：３９３—３９４．　［２］　罗惠　，张鹏，高志红，等．Ｇｒａｖｅｓ痫甲亢甘ｆ损０　与Ｃ１）４０基　ｃ／Ｔ单核抒酸多态性相关性的研究［Ｊ］．天津医约，２００６，３６９　（８）：５２５—５２６．　［３］　吕元军，樊继援，邱明　，等．Ｇｒａｖｅｓ病患肯１１２４和１１２２水平及　其糖皮质激素治疗后的变化［Ｊ］．中华内科杂志，２００６，４５（３）：　２２９－２３０．　（收稿日期：２０¨０４—２０）　（本文编辑：方华玲）