Eovist

Eovist

第18卷第6期 2008年l2月总86期 中国药物化学杂志

ChineseJournalofMedicinalChemistry Vo1.18No.6P.478 Dec.20o8Sum86

文章编号:1005—0108(2008}06—0478—01 Eovist

德国拜耳公司开发的含钆造影剂Eovist(gadoxetate disodium)于2008年7月3日获得美国食品药品管理局 (FDA)批准上市Llj,该药为近十年来首个在美国获得认 可的器官特异性核磁共振造影剂.Eovist主要用于成人 肝脏T1磁共振造影,对确诊或疑似患有肝病的患者进行 检测.本品为注射剂. 0 0/,,\\ 0 6 N% . N-. 1 6 Gd+ 00一

Eovist(gadoxetatedisodium)

Eovist的中文化学名称:(4S)一4一(4一乙氧苄基)3,6 0 . H2N 0 0 0H .}j} H2N ,''''''', 新药信息 Ⅲ'II.'.'

9一三羧甲基一3,6,9-三氮杂十一烷二酸钆络合物二钠盐; 英文化学名称:(4S)一4一(4-ethoxybenzy1)一3,6,9-tris(car— boxylatomethy1)一3,6,9-triazaundecanedioicacid,gadolinium complex,disodiumsalt;分子式:GdC23H28N3OlINa2;相对分 子质量:725.72;CAS登记号:135326—11—3. 文献[2]报道了Eovist的合成路线:以N一苄氧羰基. L.酪氨酸甲酯为原料,与碘乙烷反应进行乙基化,用乙二 胺进行氨解,再经催化氢化以及还原等一系列反应,得到

中间体S一1一(4一乙氧基苄基)一3.氮杂戊烷一1,5二胺;该中 间体再经2.溴乙酸叔丁酯取代和水解得乙氧苄基二乙三 胺五乙酸(E0B.DTPA);最后在氢氧化钠溶液中与三氧化 二钆进行螯合生成目标化合物.其合成路线如图所示. 文献[3]为中间体(S)一2.氨基一N一(2一氨基乙基)一3.(4一 乙氧基苯基)丙酰胺的合成提供了另一种方法:以N一苄 氧羰基一L一酪氨酸为原料,以三氟乙酸乙酯保护氨基,与 N.苄氧羰基乙二胺反应后用硼氢化钠催化氢化得中间体 (S)-2.氨基.N.(2一氨基乙基)一3一(4.乙氧基苯基)丙酰胺. 0

磁共振成像(MRI)利用生物体不同组织在外磁场影 响下产生不同的共振信号来成像,信号的强弱取决于组织 内水的含量和水分子中质子的弛豫时间.MRI造影剂接 近有关质子后,可缩短这些质子的弛豫时间,间接地改变 这些质子所产生的信号强度,提高正常部位与患病部位的 成像对比度J,从而显示体内器官的功能状态.Eovist为 水溶性顺磁造影剂,由金属离子Gd和配体组成.其中, Gd\"有7个未成对电子,自旋磁矩大,电场对称,弛豫效 率高,易与水配位.配体为多氨基多羧基化合物二乙烯三 胺五乙酸(DTPA)的衍生物,DTPA骨架中苯环的引入使 分子的亲脂性增加,易被肝细胞选择性摄取,并且使配合 物在血液与体液中的稳定性增强,解决了游离水合Gd3 及大多数配合物不能与静脉血相容,易沉淀析出,毒性大 等问题.Eovist通过静脉注射给药,用于成人肝脏T1磁 共振造影,对确诊或疑似患有肝病的患者进行检测,推荐 O\\/ 一 . O

HOOC+NNLCOOH 一H一0vist

给药剂量为0.1mL?kgI1(0.025mmol?kgI1).临床研究 表明,Eovist在体内的消除半衰期为0.91～0.95h,药物 排出方式有两种,其中约50%药物通过肝脏排出,剩下 50%通过肾脏排出.Eovist无致癌,致畸胎,致突变反应. 在2007年英国药品和健康产品管理局公布的评估报告中 显示,该药物没有引起肾源性系统纤维化的风险.在推荐 给药剂量下,该药物的不良反应发生率为4.3%,不良反 应主要包括:注射局部反应,恶心,头疼,发热,面部潮红,

味觉及嗅觉障碍,眩晕,呕吐等【5l. (下转第480页)

沈阳药科大学李姗蓉编译/孙铁民审校 中国药物化学杂志第l8卷

良好.爱维莫潘的服用至少应在术前2h,术后第一日开 始一日2次.使用爱维莫潘最常见的不良反应为恶心,呕 吐及便秘,仅有小于5%的患者因不良反应而停药.与安 慰剂相比爱维莫潘治疗使大部分患者术后首次排便时间 平均提前22h,并可使排便次数增加,排便质量提高J. 阿道罗(Adolor)公司对爱维莫潘首先申请了专利,与 其相关的专利有欧洲专利(EP1937266),美国专利(US 2007092576),中国专利(CN1988805),世界专利(WO 2005117873),巴西专利(BRP10511224),美国专利(US 2005272776),澳大利亚专利(AU2006304744),欧洲专利 (EP1758458)等,这些专利对爱维莫潘的合成方法及其化 合物均进行了保护.

Entereg在FDA的审批之路可谓充满颠簸,GSK公司 于2004年6月就提交了该药的申请,而FDA曾几度延期 其审批进程,要求GsK递交关于这种新药更多的补充数 据,并担忧长期用药的不良反应.该药获准后,Adolor相 关负责人表示,Entereg是第一种也是唯一一种经过证实, 能有效治疗术后肠阻塞(POI)的药物. 参考文献: [1] [2] [3] [4] [5]

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Eovist在欧洲,美国,日本等地区均申请了专利(US 5798092,US6039931DE3710730,WO8807521

EP0405704),专利保护涉及其化学结构,临床用途以及生 产.美国每年约有1.5万人被确诊患有肝癌,患病人数LjJ 近年来呈上升趋势,Eovist可以提高诊断准确率,对制定 治疗方案和提高疗效至关重要. 参考文献: [1] [2] [4]

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