m6A甲基化酶METTL3在消化系统肿瘤中的研究进展

•综述•

m6A甲基化酶METTL3在消化系统

肿瘤中的研究进展

郑松楠蔡梦迪董科显u 傅松滨

1哈尔滨医科大学医学遗传学研究室150081 ;2中国遗传资源保护与疾病防控 教育部重点实验室（哈尔滨医科大学）150081 通信作者：傅松滨，Email : fusb @ ems • hrbmu • edu • cn

【摘要】N6 -甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine ,m6A)，是高等真核生物mRNA最常见的 修饰之一，主要发生在RRACH序列中的腺瞟呤上。N6-甲基腺苷甲基转移酶3(N6-methylade-

nosine methyltransferase , METTL3 )是m6A甲基转移酶复合物的关键组成部分，可通过调控m6A

修饰水平影响肿瘤的恶性表型。消化道肿瘤的发病率及死亡率在所有肿瘤中位居前列，研究 发现，METTL3对多组织类型的消化道肿瘤的发生发展均具有重要的调控作用。本文综述了

METTL3在消化道癌症中对肿瘤恶性表型的影响及分子机制，以期为消化道肿瘤相关研究提

供新的思路。

【关键词】m6A;METTL3;消化道；肿瘤；分子机制

D0I：10. 3760/cma.j. cn231536-20201030-00109

Research progress of m6A methyltransferase METTL3 in digestive system tumor

Zheng Songnan 2 , Cai Mengdi 2 y Dong Kexian1'2 , Fu Songbin 2'Laboratory of Medical Genetics ^ Harbin Medical University y Harbin 150081 , China ；2 Key Laboratory of Preservation of Human Genetic Resources and Disease Control in China ( Harbin Medical University) , Ministry of Education , Harbin 150081 , ChinaCorresponding author ： Fu Songbin , Email ： fusb @ ems. hrbmu. edu. cn[Abstract ] N 6 - melhyladenosine ( N 6 - methyladenosine , m 6 A ) is one of the most common modi­

fications of mRNA in higher eukaryotes , mainly occurring on adenine in the RRACH sequence. N6-methy- ladenosine methyltransferase 3 ( METTL3 ) is a key component of the m6 A methyltransferase complex , which can affect the malignant phenotype of tumors by regulating the level of m6A modification. The mor­bidity and mortality of gastrointestinal tumors are the highest among all tumors. Studies have found that METTL3 has an important regulatory role in the occurrence and development of multi-tissue types of gas­trointestinal tumors. This article reviews the impact of METTL3 on the malignant phenotypes in gastrointes­tinal tumors and its molecular mechanisms , in order to provide new ideas for the research on gastrointestinal tumors.

【Key words 】 m6 A ; METTL3 ; Digestive system ; Cancer ; Molecular mechanism

DOI： 10. 3760/cma.j. cn231536-20201030-00109

N6 -甲基腺昔（N6 - methyladenosine，m6 A ) 转录及转录后过程。研究表明，m6A甲基化修 是真核生物mRNA序列中最常见的甲基化修 饰主要分布基序为RRACH[7\"*] (R代表A或G，

饰[@ ,可在下游识别蛋白的协同作用下，完成 H代表A、U或C),该基序分布最为广泛的区 对mRNA的剪接、出核[3]、定位[4]、翻译[5]和稳 域是靠近终止密码子的3'UTR区，该位置的

定性[6]的调控，从而功能性的调节真核细胞的

m6A更易被效应分子识别，不同效应分子识别

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带有m6 A修饰的转录本时，可使转录本发生翻 译或降解等不同结局，进而改变相应蛋白分子

的表达情况[9]。METTL3是m6A甲基转移酶复 合物的关键组成部分，也是近年来发现的能够 影响肿瘤发生及进展的关键分子。

消化道肿瘤作为临床最为常见且死亡率最 高的恶性肿瘤群体，严重威胁人类健康。目前 研究发现，METTL3对多种消化道肿瘤的发生 发展均具有重要的调控作用，深人研究METTL3 分子的主要功能及其对消化道肿瘤恶性表型的 调控作用和具体分子机制，有望为改善消化道 肿瘤患者预后以及治疗提供新的靶点和思路。1

METTL3分子主要作用及其功能

METTL3甲基化转移酶是使mRNA获得

m6A修饰的重要亚基，METTIJ与METTL14形 成稳定的异源二聚体，通过辅助因子WTAP,构 成了 m6A甲基化转移酶的主要结构[UMI]。该 复合体可催化RNA获得m6A修饰，进而被具 有特殊结构的甲基化阅读蛋白YTH家族识别。

YTH 家族包括 YTHDF1、YTHDF2 和 YTHDF3 等 分子。YTHDF2能够选择性的结合到具有m6A 修饰的RNA分子上，以降低该转录本的稳定 性，使其降解|6];而YTHDF1与YTHDF3可以通 过与起始因子及核糖体相互作用而促进蛋白质

翻译，同时抑制YTHDF2发挥功能[12]。然而， 除构成m6A转移酶复合体的功能外，METTL3 也可不依赖m6A发挥作用。研究表明，

METTL3可与真核翻译起始因子eIF3h相互作 用，促进靶mRNAs的翻译且不依赖于其甲基转 移酶活性和m6A甲基化阅读蛋白，这种mRNA 环化机制有利于核糖体的循环和翻译控制[13]。

METTL3可通过m6A依赖和m6A非依赖 两种方式对肿瘤细胞的原癌基因或抑癌基因进 行表达调控，进而调控恶性肿瘤的发生与发 展。在目前的报道中，子宫内膜癌、膀胱癌、卵 巢癌等多种癌症中均发现了 METTL3的m6A 依赖性分子调控机制，然而METTL3所展现出 的致癌或抑癌作用却与组织类型密切相关。例 如，在子宫内膜癌中，METTL3主要发挥抑癌作 用。子宫内膜癌中METTU的表达水平显著低

于癌旁组织，METTL3的缺失影响了 AKT通路 的负向调节因子PHLPP2和正向调节因子 mTORC2上的m6 A修饰，致使PHLPP2的表达 减少而mTORC2的表达增加，进而导致子宫内 膜癌的致瘤性增加，细胞增殖能力加强[14]。然

而在膀胱癌中，METTL3的表达情况显著高于 癌旁组织，METTL3的过表达显著增强了膀胱 癌的体内致瘤性及体外细胞增殖和迁移能力， 因此在膀胱癌中，METTL3发挥着促癌作用。 进一步的分子机制研究发现，从

尺以及MFC等癌基因都是METTL3进行 m6A修饰的靶标基因。敲减这4种基因均会 抑制膀胱癌细胞的生长及侵袭能力，促进细胞 的凋亡[15]。而在卵巢癌的体外实验表明， METTL3可能主要发挥着促癌作用。过表达 MKTTL3通过催化m6A修饰促进酪氨酸激酶受 体AXL的表达，进而促进卵巢癌上皮细胞向间 质的恶性转化n6]。除以上m6A依赖性途径 外，METTL3通过m6A非依赖机制也可完成对 癌基因的表达调节，METTL3在mRNA终止密码 子附近时与翻译起始复合物因子eIF3h相互作 用，容易使得此时的mRNA形成loop环，mRNA 和核糖体再循环利用的效率大幅增加，从而表 现出翻译效率的提升。METTL3的敲除会导致 mRNA的翻译效率下降，这之中很多翻译受到 影响的基因参与癌症的发生与细胞凋亡等生物 学过程，这表明METTL3与eIF3h的相互作用 机制可以增强翻译并促进癌变进程[13]。综上 所述，METTI.3可通过m6A依赖及非依赖途径 调控肿瘤细胞中关键基因的表达水平，进而发 挥不同组织类型肿瘤的恶性表型的促进或抑制 作用。2

m6A甲基化转移酶METTL3在消化道癌症

中的影响与作用

研究显示，METTL3在多种组织类型的癌 症中发挥着不同作用，其可能作为致癌基因通 过影响肿瘤相关的信号通路分子表达促进肿瘤 的发生与发展，增强癌症对药物抵抗能力，导 致肿瘤患者的不良预后。而目前研究报道显

示，即使在同种癌症中，MHTL3也可能通过多

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个方面影响恶性肿瘤的发展。而在消化道癌症 中，METTL3即作为癌基因影响肿瘤恶性表型。 2. 1

甲基化转移酶METTL3与胃癌

METTL3促进胃癌的侵袭、迁移及不良预 后，在胃癌中发挥着促癌作用。例如，1^等[|7] 通过对TCGA数据库中415例胃癌样本及34 例癌旁样本的转录组表达水平及临床相关病理

因素分析发现，METTL3在胃癌组织中的表达 情况高于癌旁组织，且表达水平随着肿瘤分期 和等级的升高而逐渐升高。生存分析表明

METTL3高表达与胃癌患者的不良预后相关。 相关的分子机制研究也表明，METTL3可通过 激活细胞的关键癌性因子而引发癌性级联反 应、促进胃癌细胞上皮间质转化（epithelial-mes­

enchymal transition , EMT ) 及血管生成、影 响细胞 代谢等多种方式促进胃癌的进展和转移。例 如，METTL3通过激活AKT通路il8]及MYC通 路％等经典的癌通路促进胃癌细胞的增殖和 迁移能力。而Wang等w发现，METTL3可通过 促进HDGF的mRNA发生m6A修饰，由m6A 阅读蛋白IGF2BP3识别增强HDGF mRNA的稳 定性，进而使分泌的HDGF表达增加，促进肿瘤 血管生成。同时，核HDGF激活GLUT4和

EN02的表达，在胃癌细胞中促进糖酵解代谢 方式，从而导致肿瘤生长和肝转移。¥#等[21] 研究发现METTL3可通过介导ZMYM1获得

m6 A修饰，增加ZMYM 1的表达，使ZMYM 1通 过招募细胞核中的CtBP/LSDl/CoREST复合物 介导E-cadherin启动子的抑制，从而促进肿瘤的

EMT和转移。除此之夕卜，METTL3表达水平的 上游调节机制包括多种表观遗传学因素的调 控。例如，LncRNA UNC00470通过调节MET-

TL3介导的m6A甲基化抑制PTEN的表达， LINC00470的过表达与胃癌患者的肿瘤转移、 肿瘤分期和预后不良有关[22]。由此可见，MET-

TL3在胃癌中可能发挥着致癌作用。2.2甲基化转移酶METTL3与结直肠癌

METTL3在结直肠癌中促进癌症发展。- 些研究发现，METTL3对结直肠癌细胞的增殖、 迁移及侵袭具有促进作用，其可以通过促进致 癌因子表达或抑制抑癌因子表达，调节诸如细

胞周期、糖酵解、自我更新、细胞干性等生物学 过程，进而促进结直肠癌的进展。例如，在结

直肠癌中METTL3的表达水平高于癌旁组织， 其高表达与结直肠癌的不良预后密切相关。而 METTL3使S0X2转录本获得m6 A修饰，进而 被阅读蛋白IGF2BP2识别，增强了 S0X2 mRNA 的稳定性，并通过S0X2下游靶点促进结直肠 癌细胞干性及转移，导致结直肠癌进展U3]。并 且，METTL3 通过催化 CCNE1 mRNAs 的 3，-UTR 区域获得m6A甲基化修饰，增加了细胞周期蛋 白E1蛋白的表达水平，从而促进了结直肠癌 细胞的增殖[M]。METTL3还可通过活化糖酵 解，诱导细胞增殖。研究表明，METTL3通过

m6A-IGF2BP2/3依赖机制稳定HK2和

SLC2A1(GLUT1 )在结直肠癌中的表达，活化糖 酵解途径，进而诱导了细胞增殖[25]。与此同

时，METTL3还可通过抑制抑癌基因促进结直 肠癌细胞的迁移和侵袭。在结直肠癌中， METTL3通过促进 pri-miR-1246 中 miR-1246 的 成熟而提高miR-1246的水平。miR-1246降低 了抗癌基因的表达，从而导致肿瘤的 转移U6]。由此可见，METTL3作为癌基因促进 癌症发展。

2. 3 甲基化转移酶METTL3与肝癌

在肝癌中，过表达METTL3可以通过多种 途径促进癌症进展，如抑制抑癌基因、活化糖 酵解途径、或调节IncRNA促进肝癌细胞的增 殖，迁移及侵袭。研究显示，METTL3可以通过 抑制抑癌因子促进肝癌的进展。与癌旁组织相 比METTL3在肝癌中表达上调，并预示着较差 的临床预后，S0CS2是METTL3介导的m6A修 饰下游的耙基因，带有m6A修饰的S0CS2更易 被m6A阅读蛋白YTHDF2识别并降解，进而促 进肝癌的发展127]并且，METTL3表达水平与肝 癌糖代谢改变有关，可以激活mTORCl途径并 促进肝癌细胞糖酵解，敲减METTL3可降低糖 酵解活性，METTL3的下调与糖酵解抑制剂2-脱 氧葡萄糖（2-DG)协同抑制了体外肿瘤的生 长U8]。与此同时，METTL3还可以通过调节

IncRNA促进肿瘤发展，其介导的m6A修饰通过 调节LINC00958转录本的稳定性，促使肝癌衍

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生生长因子HDGF的表达情况升高，进而促进 肝癌的发生与发展[29]。

METTL3还可以通过激活自噬相关通路使 肝癌对药物敏感性升高。通过介导F0X03信 号调节肝癌细胞自噬进而影响肝癌索拉菲尼抗 药性。缺氧条件下METTL3的耗竭通过

METTL3/F0X03轴促进肝癌细胞对索拉非尼的 抵抗和血管生成基因的表达，并激活自噬相关 通路，增强了肝癌对索拉非尼抵抗能力[3°]。综

上所述，METTL3在肝癌中既可以通过多种途 径促进癌症发展，又可以调节肝癌细胞自噬影 响细胞抗药性。

2.4 甲基化转移酶METTL3与胰腺癌

尽管相比于消化道系统中其他癌症， METTL3与胰腺癌的相关研究相对较少，但目前 也都表明高表达的METTL3作为致癌因子促进 细胞增殖和侵袭[31]，并提高肿瘤细胞耐药性。 Taketo等[32]发现METTL3的缺失会使细胞对吉 西他滨、5-氟尿嘧啶和顺销等化疗药物以及放 疗产生较高的敏感性。生物信息分析发现， MAPK级联、泛素依赖过程、RNA剪接和细胞调 控等几个关键途径可能是METTL3的靶点。这 些过程的改变触发了多种异常的生物学行为， 从而导致对化疗和放射治疗的抗药性。由此可 见，METTL3在胰腺癌中的具体作用机制还有 待深人研究。

3 小结与展望

METTL3在真核生物mRNA获得m6A修饰 的过程中不可或缺，其与下游的m6A识别蛋白 共同组成了以m6A为核心的转录后调节系统， 密切调控着蛋白表达。在各组织类型的消化道 肿瘤中，METTL3发挥着促进肿瘤形成及进展 的重要作用。然而，现阶段关于消化道肿瘤中

METTL3的机制研究主要聚焦于METTL3的 m6A依赖机制，而有关METTL3的m6A非依赖 途径在消化道肿瘤进展中的分子机制仍有待于 深人研究。在调控METTL3表达的上游机制 中，诸多表观遗传学因素可能参与其中，除 IncRNA的靶向调节外，其他表观机制仍有待深 入研究。此外，METTL3在消化道肿瘤化疗中

所表现出的增加药物敏感性的特性，提示

METTL3可能成为改善临床化疗效果的新型治 疗策略。关于消化道肿瘤中METTL3相关分子 机制的深入研究可能对临床预测、诊断及进一 步治疗提供新的思路和方向。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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