第２Ｏ卷第１期 同 位 素 ＶｏｌＩ ２Ｏ Ｎｏ．１ ２００７年２月 Ｊｏｕｒｎａｉ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ Ｆｅｂ．２００７ Ｔｃｍ标记的混配放射性药物研究进展 张 瑜，褚泰伟，王祥云 （北京大学化学与分子工程学院，北京１００８７１） 摘要：。。Ｔｃ 标记的混配放射性药物是近年来核医学领域中新兴的一类显像剂 本文介绍了“３＋１”型、“４＋ １”型、“３＋１＋１”型、“４＋１＋１”型和“２＋２”型混配放射性药物的化学结构、生物分布及其优缺点。这几种类 型的混配药物中，尤以“２＋２”型混配药物的化学、生物学特性为好，更具有良好的应用前景。 关键词：混配放射性药物；显像剂； Ｔｃ 标记 中图分类号：ＴＬ９２．３；０６１５．４２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１０００—７５１２（２００７）０１—００５２—０５ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｃｍ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｍｉｘｅｄ－ｌｉｇａｎｄ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ＺＨＡＮＧ Ｙｕ，ＣＨＵ Ｔａｉ～ｗｅｉ，ＷＡＮＧ Ｘｉａｎｇ—ｙｕｎ （Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １００８７１，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｍｉｘｅｄ—ｌｉｇａｎｄ ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ａｒｅ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｔｒａｃｅｒｓ ｉｎ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｓｏｍｅ鲫Ｔｃ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｌｉｇａｎｄｓ ａｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ，ｗｈｉｃｈ ｉｎｃｌｕｄｅ“３＋１”， “４＋１”。“３＋１＋１”，“４＋ｌ＋ｌ”ａｎｄ“２＋２”，ｔｈｅｉｒ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｌｉｍｉｔｓ ａｒｅ ａｌｓｏ ｄｉｓｃｕｓｓｅｄ．Ａｍｏｎｅ ｔｈｅｓｅ ｌｉｇａｎｄｓ。ｔｈｅ ｔｙｐｅ ｏｆ“２＋２”ｈａｓ ｔｈｅ ｂｅｓｔ ｃｈａｒａｃ— ｔｅｒｉｓｔｉｃ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｙ．ａｎｄ ｓｈｏｗｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｖａｌｕｅｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｍｉｘｅｄ—ｌｉｇａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ；ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ；。。Ｔｃ ｌａｂｅｌｉｎｇ 制备鲫Ｔｃ 的放射性药物时，在还原剂和配 并讨论这些放射性药物的局限性。 体存在下９９Ｔｃ 主要以ＥＴｃ＝Ｏ３”，［ｏ—Ｔｃ— Ｏ］ ，ＥＴｃ￣Ｎ］ 和Ｔｃ 作为中心核，以单配、多 １ “３＋１”型 配、混配方式形成不同配位数和几何构型的放射 １９８９年，Ｐｉｅｔｚｓｃｈ等口］提出了“３＋１”的概念 性药物。其中，混配放射性药物具有广泛多变的 （其中３一三齿配体、１一单齿配体），用以设计体 化学和生物学特性，极大地拓宽了其研究领域， 积小、中性的锝配合物。Ｗｒｉｓｔ等［２ 用一个小的 具有潜在的应用前景。近年来， Ｔｃ 标记的混 “ＳＳＳ”（ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＨ）或“ＳＯＳ” 配放射性药物已经成为核医学研究的热点。到 （ＨＳＣＨ２ＣＨ ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＨ）三齿配体与一个硫 目前为止，人们已经合成并研究了３＋１、４＋１、３ 醇单齿配体饱和锝氧核的四个络合位置，形成零 ＋１＋１、４＋１＋１、２＋２等多种类型的混配放射 电荷的放射性螯合物，其分子结构式示于图１。 性药物。本文简要介绍它们的化学和生物性质， 其中“ＳＳＳ”混配配合物产率为４９ ～６５ ， 收稿日期：２００４—１１—３０；修回日期：２００５—０５—３１ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（２０３０１００１） 作者简介：张瑜（１９８０￣），女（汉族），浙江省人，硕士研究生，应用化学专业 维普资讯 http://www.cqvip.com
第１期 张瑜等： Ｔ 标记的混配放射性药物研究进展 ５３ “ＳＯＳ”混配配合物产率为２８％～３６ 。已经应 用的三齿配体有ＳＳＳ、ＳＯＳ、ＳＮＳ、ＳＮＮ、ＯＮＳ 和ＯＮＣ型等。 ｃＨｚ）＝ｓ、３ ￣－／ｓ．ｓ ＿．Ｊ Ｕ Ｈ 图１“３＋１”型配合物的结构式 “３＋１”型配合物有以下优点Ｌ３］：（１）其结构 修饰灵活，可在较大范围内改变单齿或三齿配体 的结构，从而在相当大范围内开展较系统的研 究；（２）单齿配体的配位键可转动且有较大的自 由度，形成的配合物比较稳定；（３）“３＋１”放射 性标记物多为脂溶性、零电荷，易于穿透血脑屏 障，可以发展新的脑显像剂。“３＋１”型锝氧（Ｖ） 放射性药物已经应用于５一ＨＴ受体、性激素受 体、多巴胺受体的标记及其体内行为的研 究Ｅ４￣８］。但是近年来研究表明，“３＋１”型放射性 药物与含有一ＳＨ基团的化合物，如谷胱甘肽 等，有单齿配体的可逆交换反应，并且交换反应 的动力学与三齿配体、单齿配体及其浓度有 关［９ｌｌ０＿，这种交换反应在较大程度上影响了“３＋ １”型放射性药物的代谢速度，破坏了药物在体内 的稳定性。 ２ “４＋１＂型 Ｐｉｅｔｚｓｃｈ等［１ｑ用一步法，即在四齿和单齿配 体存在下，用氯化亚锡还原∞Ｔｃ Ｏ 一合成了 ［∞Ｔｃ （ＮＳ。）（ＣＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、［∞Ｔｃ （ＮＳ。）（ＣＮ ｃ６Ｈ ）］和［９９Ｔｃｍ（ＮＳ。）（ＣＮＣＨ２ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５） ］（ＮＳ３一Ｎ（ｃＨ。ＣＨ。ｓＨ）。），其分子结构式示于 图２。这是一种新型的Ｔｏ（Ⅲ）放射性药物。这 ３种放射性药物与小鼠血液、血浆的作用表明， “４＋１”型放射性药物在血液和血浆中稳定性很 好；与谷胱甘肽（ＧＳＨ）的交换反应也说明，谷胱 甘肽对“４＋１”型放射性药物的稳定性没有影响。 这可看作是“４＋１”型放射性药物好于“３＋１”型 的一个重要的优点。在小鼠体内分布实验中，这 ３个中性亲脂性放射性药物能够穿过血脑屏障， 其中［∞Ｔｃ （ＮＳ。）（ＣＮＣ。Ｈ ）］脂溶性最强，在 脑中的摄取最大，清除也最快。 Ｃ Ｎ 图２“４＋１”型配合物的结构式 此外，Ｄｒｅｗｓ等［１。 通过两步法合成了“４＋ １”型放射性药物，即先在Ｎａ。ＥＤＴＡ中还原锝酸 根，接着ＥＤＴＡ被三齿和单齿配体取代，生成 ［Ｍ（ＮＳ。）（ＣＮＲ）］（Ｍ－－Ｒｅ、９。Ｔｃ ，ＮＳ。一２，２’， ２”一次氮基三乙硫醇，ＣＮＲ：异腈衍生物）。通过 这种方法得到的驰Ｔｃ ‘４＋１”型而己合物的产率 为５Ｏ ～７Ｏ 。鼠的生物分布表明，∞Ｔｃ （ＮＳ。）（ＣＮＲ）可通过血脑屏障，在脑中有一定的 摄取量，但这些化合物在脑和血液中清除很快。 人尸体脑部照相显示，∞Ｔｃ （ＮＳ。）（ＣＮＲ） 积聚在脑内海马状突起。在鼠的生物分布实验 中，∞Ｔｃ （ＮＳ。）（ＣＮＲ）在脑中的摄取量足以进 行显像。但是，猕猴的ＳＰＥＴ显像表明，鲫Ｔｃ （ＮＳ。）（ＣＮＲ）几乎没有脑摄取。不同种属动物 之间新陈代谢的差别应该是造成这种矛盾的可 能原因。 以上两个研究结果可以说明，“４＋１”型放射 性药物能通过小鼠的血脑屏障，在体内有很好的 稳定性，且在脑中有较高的摄取。但是由于不同 动物之间新陈代谢的差别，这一类型的放射性药 物能否作为脑部的显像剂还需要进一步研究。 ３ “３＋１＋１＂型 为了研究其它类型混配放射性药物在各种 介质中的反应性，Ｓｅｉｆｅｒｔ等Ｌｌ。 在三齿配体和单 齿配体的碱性溶液中，用氯化亚锡还原锝酸根， 合成了“３＋１＋１”型放射性药物，其分子式分别 为：［９。Ｔｃ （ＳＳＳ）（ＭＴＰ）（ＰＭｅ２Ｐｈ）］，［９。Ｔｃ （Ｓ ＯＳ）（ＭＴＰ）（ＰＭｅ２Ｐｈ）］，［９。Ｔｃ （ＳＮＭｅＳ）（ＭＴ Ｐ）（ＰＭｅ２Ｐｈ）］（ＳＥＳ：三齿配体，ＨＳ－（ＣＨ２）２一Ｅ一 （ＣＨ。）２－ＳＨ，Ｅ—Ｓ、Ｏ、ＮＭｅ），其分子结构式示 于图３。“３＋１＋１”型配合物产率为９Ｏ ～ ９５ 。该研究表明，“３＋１＋１”型∞Ｔｃ 放射性 药物在乙醇或乙腈溶液中会发生改变，在甲醇溶 液中变化更快，几天后，溶液的颜色会由蓝色逐 维普资讯 http://www.cqvip.com
５４ 同 位 素 第２Ｏ卷 渐变为红色。随后他们对该溶液进行了ＨＰＬＣ 分析，其分析结果示于图４。图４显示，溶液中 含有“３＋１”型放射性药物和少量未知产物。若 加入Ｂ一羟基一丙基环糊精（ＨＰＢ），则可增加放射 性药物水溶液的稳定性。这一结果与１９９２年 ＴｏＯ 一为［Ｔｃ Ｌ（Ｏ）］ ，然后用配体交换法得到 最终产物［Ｔｃｗ Ｌ（Ｙ） ］，Ｙ为单齿配体。此后， 这个研究小组又通过修饰Ｓｃｈｉｆｆ碱配体和膦配 体先后设计并合成了Ｔｃ－Ｑ。和Ｔｃ－Ｑ 它们在生 物体内均表现出较理想的心肌摄取和滞留，后者 已经药盒化。该类配合物的优点［１ 是：Ｔｃ（１１） Ｇｏｏｍｅｒ等［１４］的发现一致。这些放射性药物在 鼠血浆中也迅速分解转化，表明“３＋１＋１”型的 放射性药物具有更高的反应性。“３＋１＋１”型放 射性药物中单齿配体与ＧＳＨ交换反应的方式 与“３＋１”型的相同，同时转化也是可逆的，但速 度更快。这些放射性药物在溶液中能进一步氧 化成相应的锝氧（Ｖ）放射性药物。 因而，从放射性药物的角度来看，“３＋１＋１” 型放射性药物可能不符合作为放射性药物的要 求。 ４“４＋１＋１”型 ∞Ｔｃ －Ｐ混配放射性配合物是一类重要的 心肌灌注显像剂。１９８７年，Ｄｅｕｔｓｃｈ Ｅ等 ¨ 在 四齿Ｓｃｈｉｆ碱配体的碱性溶液中用氯化亚锡还原 Ｈ３Ｃ ０Ｍｅ Ｓ＼Ｉｌ ＼ ——Ｓ 圈３“３＋１＋１”型配合物的结构式 ［”Ｔｃ （ＳＮＭｅ￥）（ＭＴＰ）］ ０ ２ ４ ６ ８ １０ ｌ２ ｌ４ ｌ６ ｌ８ ２０ ｔ／ｒａｉｎ 田４［”Ｔｅ ｌＳＮＭｅＳ）ｌＭＴＰ）ｌＰｉｎｅ２Ｐｈ）］ 溶解在乙腑中５０ ｈ后的ＩｔＰＬＣ谱 的阳离子表现的是电化学惰性，因此，它们在生 物体内不会被还原为Ｔｏ（ＩＩ），而能较稳定地留 在心肌中，在心肌中的滞留时间也比较长。 近年来，北京师范大学张华北等［１ 培］也先 后合成了４种∞Ｔｃｍ－ＭＶＮＭ一膦混配放射性药物 （ＭＶＮＭ＝Ｎ ２一（Ｓ一三苯甲基）巯基］乙酰基（３－ 甲基丁酰基）一（Ｎ ，Ｎ，．二甲基）乙二胺）和３种 ∞Ｔｃ －ＭＶＮＥ－膦混配放射性药物（ＭＶＮＥ＝Ｎ一 ［２一（Ｓ一三苯甲基）巯基］乙酰基（３一甲基丁酰基）・ （Ｎ，， 二乙基）乙二胺），并研究了它们的生物 分布，其分子结构式示于图５。他们的研究结果 表明，∞Ｔｃ 一ＭＶＮＭ－三己基膦有较高的心肌摄 取和一定的心肌滞留；∞Ｔｃ 一ＭＶＮＭ一三苄基 膦、９９Ｔｃ 一ＭＶＮＭ一三苯基膦和∞Ｔｃ 一ＭＶＮＭ・ 三间甲苯基膦也有一定的心肌摄取。∞Ｔｃ 一 ＭＶＮＭ一膦放射性药物的肝摄取值一直保持在 较高的水平，说明该类放射性药物主要通过肝脏 代谢，有很好的脂溶性。 豳５“４＋１＋１”型配合物的结构式 ∞Ｔｃ 一ＭＶＮＥ－三间甲基苯基膦和∞Ｔｃ 一Ｍ ＶＮＥ一三邻甲基苯基膦有较高的心肌摄取，但血 液清除较慢。这类放射性药物也有较高的肝摄 取，同时心脏与血的放射性摄取比较低。这类放 射性药物分子可以通过结构修饰，适当降低放射 性药物的脂溶性，以改善其生物分布。 。。 维普资讯 http://www.cqvip.com
第１期 张瑜等：”Ｔｃ 标记的混配放射性药物研究进展 ５５ ５ “２＋２”型 １９９０年，Ｄｕａｔｔｉ等口钉在ＨＣ１和ＰＰｈ３存在 下合成了含有两个相同二齿配体的对称的Ｔｃ三 Ｎ放射性配合物，并找到了微量标记的有效方 法。为了得到“双功能螯合”（即将含有金属离子 的稳定无机配体与有生物活性的分子螫合在一 起）的配合物以改善“２＋２”型配合物的生物特 性，２０００年，Ｂｏｌｚａｔｉ等 。］设想了一种新型的含 有两种不同二齿配体的“２＋２”型的ＴｅＮ混合物 的合成方法，并于２００２年详细地报道了这种新 方法 ¨，即先用［ＮＨ ］［鲫Ｔｃ Ｏ ］合成［∞Ｔｃ （Ｎ）ＣＩ （ＰＰｈ。） ］，然后在其二氯甲烷的溶液中 加入二膦配体，加热回流４０ ｍｉｎ得到［鲫Ｔｅ （Ｎ） Ｃ１ （ＰＮＰ）］，在室温搅拌下加入ＮａＨＬ之后，回 流２ ｈ便得到最终产物［鲫Ｔｃ （Ｎ）（ＰＮＰ）（Ｌ）］ （ＰＮＰ是个二膦配体，Ｌ是巯基乙酸）。 ２００３年，Ａｌｅｓｓａｎｄｒａ等 ］合成了无载体的 锝氮混配放射性药物［∞Ｔｃ （Ｎ）（ＰＮＰ）（Ｌ）］ （其分子结构式示于图６），其中Ｌ是一种二硫代 氨基甲酸配体（ＥＲ （Ｒ ）一Ｎ～Ｃ（＝Ｓ）Ｓ］一），ＰＮＰ 是一种可表示为Ｅ（Ｒ。） （Ｐ）一（ＣＨ ） ］ 一Ｎ（Ｒ ）的 双膦配体，Ｒ ～Ｒ 是有机取代基。其合成方法 也有了新的改进，首先在Ｓｎ 的还原作用下， ∞Ｔｅ Ｏ 一和丁二酸二酰肼反应得到Ｔｅ三Ｎ的 化合物，然后同时加入ＰＮＰ和ＮａＬ得到最终产 物，由于配体体积的空间阻力，合成产物中没有 对称的含相同二齿配体的副产物，对合成产物所 作的ＴＬＣ和ＨＰＬＣ检测结果也证实了这一点。 稳定性实验和动物实验的结果表明，这类［的Ｔｅ （Ｎ）（ＰＮＰ）（Ｌ）］ 放射性药物在血液和溶液中 有极高的稳定性，几乎不与半胱氨酸等发生配体 交换反应。 Ｒ３ Ｒ‘＼／ Ｒ３ Ｎ Ｒ， Ｒ， ｝ Ｒ３ 圈６“２＋２”型配合物的结构式 这类不对称放射性药物有以下优点：① ∞Ｔｃ 标记的“２＋２”型混配放射性药物在心肌中 都有较高的摄取，而且能保持一定的时间；②血 液与肝脏的清除迅速，主要通过肾脏代谢；③对 小鼠的断层显像表明，这类放射性药物有较高的 心与肺，心与肝摄取比。这些优异的生物分布特 性是其它心肌显像剂所无法相比的。因此，“２＋ ２”型混合放射性药物具有极大的应用前景。 ６小 结 上述每种类型的混配放射性药物均有其优 点，也有其局限性，其中，以“２＋２”型混配药物的 化学与生物学性质更好，具有较好的应用前景。 参考文献： ［１７ ＰＩＥＴＺＳＣＨ ＨＪ，ＳＰＩＥＳ Ｈ，ＨＡＦＦＭＡＮＮ Ｓ．Ｌｉ— ｐｏｐｈｉｌｉｃ Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．ＶＩ．．Ｎｅｕｔｒａｌ Ｏｘ— ｏｔｅｅｈｎｅｔｉｕｍ（ Ｖ）Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ Ｗｉｔｈ Ｔｒｉｄｅｎｔａｔｅ Ｄｉｔｈｉ— ｏｌｅ／ｍｏｎｏｔｈｉｏｌｅ Ｌｉｇａｎｄ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｉｎｏｒｇ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ，１９８９，１６５：１６３—１６６． Ｅ２］ ＷｎＳＴ Ｆ。ＣＡＲＬＳＯＮ ＫＥ。ＫＡＴＺＥＮＥＬＬＥＮＢ０一 ＧＥＮ ＪＡ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｎｅｗ １７ａ—ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ－Ｒｈｅｎｉｕｍ“ ＋ １”．Ｍｉｘｅｄ—ｌｉｇａｎｄ ａｎｄ Ｔｈｉｏｅｔｈｅｒｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ＥＪ］．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，１９９８，６３：６６５—６７１． ［３］ＳＰＩＥＳ Ｈ，ＦＩＥＴＺ Ｈ，ＧＬＡＳＥＲ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ“ ＋１”Ｃｏｎｃｅｐｔ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ ａｎｄ Ｒｈｅｎｉｕｍ Ｔｒａｃｅｒｓ［Ｃ］／／Ｎｉｃｏｌｉｎｉ Ｍ，Ｂａｎｄｏｌｉ Ｇ，Ｍａｚｚｉ Ｕ，ｅｄｓ．Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ ａｎｄ Ｒｈｅｎｉｕｍ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４．Ｉｔ— ａｌｙ，Ｐａｄｏｖａ：ＳＧＥｄｉｔｏｒｉａｌｉ，１９９５：２４３－２４６． ［４］ ＭＥＥＧＡＬＬＡ ＳＫ，ＰＬＯａＳＳＬ Ｋ，ＫＵＮＧ Ｍ—Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｅｘａｍｐｌｅ ｏｆ ａ Ｔｃ一９９ｍ Ｃｏｍｐｌｅｘ ａｓ ａ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，１９９５，１１７：１１ ０３７—１１ ０３８． ［５３ Ｊ０ＨＡＮＮＳＥＮ Ｂ，ＳＣＨＥＵＮＥＭＡＮＮ Ｍ，ＳＰＩＥＳ Ｈ，ｅｔ ａＬ Ｔｅｅｈｎｅｔｉｕｍ（Ｖ）ａｎｄ Ｒｈｅｎｉｕｍ（Ｖ）Ｃｏｍ— ｐｌｅｘｅｓ ｆｏｒ ５－ＨＴ２Ａ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ： Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ，１９９６，２３：４２９—４３８． ［６］ Ｊ０ＨＡＮＮＳＥＮ Ｂ，ＢＥＲＧＥＲ Ｒ，ＢＲＵＳＴ Ｐ，ｅｔ ａ１． Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ＿ｂｉｎｄｉｎｇ Ｔｅｃｈ— ｎｅｔｉｕｍ－９９ｍ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎ Ｏｒｄｅｒ ｔＯ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｂｒａｉｎ Ｕｐｔａｋｅ￣Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ，１９９７，２４：３１６—３１９． １－７３ ＰＩＲＭＥＴＴＩＳ ＩＣ，ＰＡＰＡＤ０Ｐ０ＵＬ０Ｓ ＭＳ。ＭＡＳ— ＴＲ０ＳＴＡＭＡＴＩＳ ＳＧ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｈａｒ— ａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｘｏｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ（Ｖ）Ｍｉｘｅｄ－ｌｉｇａｎｄ 维普资讯 http://www.cqvip.com
５６ 同 位 素 第２Ｏ卷 ｆｕｓｉｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ：Ｉｎｉｔｉａｌ Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｉｎ Ｈｕ— Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ Ｔｒｉｄｅｎｔａｔｅ Ｎ—ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｂｉｓ（２－ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈｙ１）ａｍｉｎｅ ａｎｄ ａ Ｍｏｎｏｄｅｎｔａｔｅ ｍａｎｓ［Ｊ］．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ，１９８７，２８：１ ８７０—１ ８８０． Ｅ１６］ ＧＥＲＳＯＮ ＭＣ，ＭＩＬＬＡＲＤ ＲＷ，ＭＣＧＯＲＯＮ ＡＪ，ｅｔ ａ１．Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｐ— Ｔｈｉｏｌ［Ｊ］．Ｉｎｏｒｇ Ｃｈｅｍ，１９９６，３５：１ ６８５—１ ６９１． Ｅ８３唐秀欢，王武尚． Ｔｃ 标记“３＋１”混配放射性药 －物设计及进展［Ｊ］．同位素，２００２，１５（４）：２１９—２２８． ｔｙ Ｖｅｒｓｕｓ Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ“３＋１”Ｍｉｘｅｄ－ｌｉｇａｎｄ Ｔｅｃｈ— ｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ一９９ｍ－Ｑ３ ｉｎ Ｄｏｇｓ［Ｊ］．Ｊ Ｎｕ— ｃＪ Ｍｅｄ，】９９４，３５：１ ６９８—１ ７０６， ［９３ ｓＹＨＲＥ Ｒ，ＳＥｌＦＥＲＴ Ｓ，ＳＰＩＥＳ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｓｔａｂｉｌｉ— ［１７］张华北，李波，齐传民，等．”Ｔｃｍ＿膦混配放射性 药物的制备和生物分布［Ｊ］．核化学与放射化学， ｎｅｔｉｕｍ－９９ｍ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ［Ｊ］． Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ。１９９８。２５：７９３—７９６． ［１Ｏ］ ＮＯＣＫ ＢＡ，ＭＡＩＮＡ Ｔ，ＹＡＮＮ０ｕＫＡＫ０ｓ Ｄ， ｅｔ ａ１．Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｍｅｄｉａｔｅｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ Ｔｅｃｈ— ｎｅｔｉｕｍ－９９ｍ ＳＮＳ／Ｓ Ｍｉｘｅｄ Ｌｉｇａｎｄ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ：ａ Ｐｒｏｐｏｓｅｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９９，４２：１ ０６６—１ ０７５． ［１１］ＰＩＥＴＺＳＣＨ ＨＪ，ＧＵＰＴＡ Ａ，ＳＹＨＲＥ Ｒ，ｅｔ ａ１． Ｍｉｘｅｄ—ｌｉｇａｎｄ Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ（ＩＩＩ）Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ Ｗｉｔｈ Ｔｅｔｒａｄｅｎｄａｔｅ／Ｍｏｎｏｄｅｎｄａｔｅ Ｎｓ３／ｉｓｏｃｙａｎｉｄｅ Ｃｏ－ ｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ：ａ Ｎｅｗ Ｎｏｎｐｏｌａｒ Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ Ｃｈｅｌａｔｅ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｎｅｕｔｒａｌ ａｎｄ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ Ｓｔａｂｌｅ ｉｎ Ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ，２００１，１２：５３８—５４４． ［１２］ＤＲＥＷＳ Ａ，ＰＩＥＴＺＳＣＨ ＨＪ，ＳＹＨＲＥ Ｒ，ｅｔ ａ１． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｅｔｉ— ｕｍ（ＩＩＩ）Ｍｉｘｅｄ－ｌｉｇａｎｄ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ Ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ａｆ— ｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｅｒｅｂｒａｌ ５－ＨＴｌＡ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｌｐｈａ１一ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ， ２００２，２９：３８９—３９８． ｒ１３３ ＳＥＩＦＥＲＴ Ｓ。ＤＲＥＷＳ Ａ，ＧＵＰＴＡ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｓｔａ— ｂｉｌｉｔｙ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ－９９ｍ（ｍ）Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ Ｗｉｔｈ Ｔｒｉｄｅｎｔａｔｅ／Ｍｏｎｏｄｅｎｔａｔｅ Ｔｈｉｏｌ Ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ（‘３＋１＋１’ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）［Ｊ］．Ａｐｐｌ Ｒａ— ｄｉａｔ Ｉｓｏｔ，２０００，５３：４３１－４３８． ｒ１４］ Ｇ００ＭＥＲ ＮＣ，ＫＵＬＫＡＲＮＩ ＰＶ，ＣＯＮＳＴＡＮ— ＴＩＮＥＳＣＵ Ａ．ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ－９９ｍ Ｍｏｎｏｃａｔｉｏｎｉｃ Ｍｉｘｅｄ Ｌｉｇａｎｄ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｏｆ Ｐｈｅｎｙｌ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ／Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｔｅｔｒａｄｅｎｔａｔｅ Ｓｃｈｉｆｆ’ｓ Ｂａｓｅｓ ａｎｄ Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓ— ｐｈｉｎｅ［Ｊ］．Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ，１９９２，１９：６７９—６８４． ｒ１５］ＤＥＵＴＳＨ Ｅ，ＶＡＮＤＥＲＨＥＹＤＥＮ ＪＬ，ＧＥＲＵＮ— ＤＩＮＩ Ｐ。ｅｔ ａ１．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｏｎｒｅｄｕｃｉｂｌｅ Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ－９９ｍ（ｍ）Ｃａｔｉｏｎｓ ａｓ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｐｅｒ— ２００２，２４：８４－９０． ［１８］张华北，李波，齐传民，等． Ｔｃｍ－ＭＶＮＥ－膦混 配放射性药物的制备及其在小鼠体内分布研究 ［Ｊ３．核技术，２００３，２６：６１３—６１８． ［１９］ＤＵＡＴＴＩ Ａ，ＭＡＲＣＨＩ Ａ，ＰＡＳＱＵＡＬＩＮＩ Ｒ． Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｃ；Ｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｂｏｎｄ Ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｍｏｎｉｕｍ Ｐｅｒｔｅｃｈｎｅｔａｔｅ Ｗｉｔｈ Ｓ－ ｍｅｔｈｙｌ Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｚａｔｅ ａｎｄ Ｉｔｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ－９９ｍ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａ— ｅｅｕｔｉｃａｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ，１９９０， １２：３ ７２９－３ ７３３． ［２ｏ］ Ｂ０ＬＺＡＴ１ ｃ，ＢＯＳＣＨＩ Ａ，ＤＵＡＴＴＩ Ａ．Ｇｅｏ— ｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｉ— ｔｒｉｄｏ Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ（Ｖ）Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ Ｈｅｔｅｒｏｃｏｍ— ｐｌｅｘｅｓ ｗｉｔｈ Ｂｉｄｅｎｔａｔｅ ｌｉｇａｎｄｓ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，２０００，１２２：４ ５１０—４ ５１１． ［２１］ ＢＯＬＺＡＴＩ Ｃ，ＢＯＳＣＨＩ Ａ，ＵＣＣＥＬＬＩ Ｌ，ｅｔ ａ１． Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｔｒｏｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ Ｍｅｔａｌ Ｆｒａｇｍｅｎｔ［ Ｔｃ（Ｎ）（ＰＸＰ）］什（ＰＸＰ＝Ｄｉｐｈｏｓ— ｐｈｉｎｅ Ｌｉｇａｎｄ）．Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，２００２，１２４：１１ ４６８－１１ ４７９． Ｅ２２３ ＡＬＥＳＳＡＮＤＲＡ Ｂ，ＬＩＣＩＡ Ｕ，ＣＲＩＳＴＩＮＡ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｎｏｃａ— ｔｉｏｎｉｃ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ。。Ｔｃ 一ｎｉｔｒｉｄｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｏｍｐｌｅｘｅｓ Ｓｈｏｗｉｎｇ Ｈｉｇｈ Ｈｅａｒｔ Ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｉｍａ— ｇｉｎｇ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ，２００３，４４：８０６— ８１４． ｒ２３］ ＢＯＳＣＨＩ Ａ，ＢＯＬＺＡＴＩ Ｃ，ＵＣＣＥＬＬＩ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ａ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ Ｎｉｔｒｉｄｏ Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ－９９ｍ Ｈｅｔｅｒｏｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ａｓ Ｈｅａｒｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［１ ３．Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｃｏｍｍｕｍ，２００２，２３：６８９—６９３．
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