高级别宫颈鳞状上皮内病变患者宫颈环形电切术后病理阴性的相关因素分析

第４５卷第９期　２０１５年９月　温州医科大学学报　、　１．４５　Ｎｏ．９　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｗｅｎｚｈｏｕ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｓｅｐ．２０１　５　嗣　高级别宫颈鳞状上皮内病变患者宫颈环形电切术后　病理阴性的相关因素分析　吕加敏　，朱雪琼　（１．温州医科大学附属第二医院　妇产科，浙江　温州　３２５０２７；２．嘉兴市妇幼保健院　妇产科，浙江　嘉兴３１４０００）　［摘要］目的：探讨高级别宫颈鳞状上皮内病变（ＣＩＮ２－３）患者宫颈环形电切术（ＬＥＥＰ）后病理阴性的相关　影响因素。方法：选取自２０１１年３月至２０１２年ｌ２月间嘉兴市妇幼保健院因宫颈病变经阴道镜下活检诊断为　ＣＩＮ２—３而行ＬＥＥＰ术的患者２６３例，并对年龄、宫颈细胞学、ＨＰＶ病毒载量、阴道镜下活检病理分级等进行回　顾性分析，评价上述因素与ＣＩＮ２．３惠者ＬＥＥＰ术后病理阴性的相关性。结果：单因素分析显示ＨＰＶ低病毒载量　（＜４００　ＲＬＵ／Ｃ０）、液基细胞学检查（ＴＣＴ）低级别组、镜下活检ＣＩＮ２与ＣＩＮ２．３患者ＬＥＥＰ术后病理阴性结果相　关（尸　Ｏ．００８，Ｐ＝Ｏ．０１２，Ｐ＝－０．０２），而年龄与阴性病理结果相关性无统计学意义（Ｐ＝－０．１７２），多因素分析显示　低ＨＰＶ病毒载量为术后病理阴性的独立影响因素（Ｐ＝－０．０１９，０Ｒ＝３．７５２，９５％ＣＩ　１．２４７一ｌ１．２９３）。三因素（ＨＰＶ　病毒载量、ＴＣＴ、活检病理诊断）共同预测ＣＩＮ２．３术后病理阴性发生的受试者工作特征曲线（ＲＯＣ曲线）曲线　下面积（ＡＵＣ）为０．７２７。结论：ＨＰＶ低病毒载量与ＬＥＥＰ术阴性病理结果相关。联合术前ＨＰＶ低病毒载量、ＴＣＴ　低级别、镜下活检ｃＩＮ２三因素具有较高预测术后病理阴性的效能。　［关键词］　高级别宫颈鳞状上皮内病变；环形电切术；病理阴性　［中图分类号］Ｒ７３７．３３　［文献标志码］Ａ　ＤＯＩ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．２０９５—９４００．２０１５．０９．００９　Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｌｏｏｐ　ｅｌｅｃｔｒｏｓｕｒｇｉｃａｌ　ｅｘｃｉ－　ｓｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｌｅｓｉｏｎｓ　ＬＶ　Ｊｉａｍｉｎ　。＿，ＺＨＵ　Ｘｕｅｑｉｏｎｇ　．　１．Ｄｅ－ｐａｒｔｍｅｎｔ　ｆ　ｏＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ　ａｎｄ　Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｗｅｎｚｈｏｕ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｅｎｚｈｏｕ，３２５０２７，＂２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｆ　ｏＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ　ａｎｄ　Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，Ｊｉａｘｉｎｇ　Ｍａｔｅｒｎｉｔｙ　ａｎｄ　Ｃｈｉｌｄ　Ｃａｒｅ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　Ｊｉａｘｉｎｇ，３１４０００　ｏｂｉｅｅｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｏｆ　ｈｅ　ｔｎｅｇａｔｉｖｅ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｒｅｓｕｈｓ　ｏｆ　ｌｏｏｐ　ｅｌｅｃｔｒｏ—　ｓｕｒｇｉｃａｌ　ｅｘｃｉｓｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ（ＬＥＥＰ）ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｉｇｈ—ｇｒａｄｅ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｌｅｓｉｏｎｓ（ＣＩＮ２－　３）．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｏｔａｌｌｙ　２６３　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｄｉａｇｎｏｓｅｄ　ａｓ　ＣｌＮ２—３　ｂｙ　ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ－ａｓｓｉｓｔｅｄ　ｂｉｏｐｓｙ　ａｎｄ　ｒｔｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ＬＥＥＰ　ｉｎ　Ｊｉａｘｉｎｇ　Ｍａｔｅｒｎｉｔｙ　ａｎｄ　Ｃｈｉｌｄ　Ｃａｒｅ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｆｒｏｍ　Ｍａｒｃｈ　２０１　ｌ　ｔｏ　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２０１２　ｗｅｒｅ　ｓｅｌｅｃｔｅｄ．ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ＬＥＥＰ　ｗｉｔｈ　ａｇｅ．ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃｙｔｏｌｏｇｙ，ＨＰＶ　ｌｏａｄ　ａｎｄ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｇｒａｄｉｎｇ　ｗａｓ　ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｕｎｉｖａｒｉａｔｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈａｔ　１ｏｗ　ＨＰＶ　ｌｏａｄ（＜４００　ＲＬｕ／Ｃ０），ｌｏｗ—ｇｒａｄｅ　ｏｆ　ＴＣ　ｂｉｏｐｓｙ．　ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ　ＣＩＮ２　ｗｅｒｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ＬＥＥＰ　ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ（Ｐ＝－Ｏ．００８．　Ｐ＝－Ｏ，０１２，Ｐ＝－０．０２），ｈｏｗｅｖｅｒ，ａｇｅ　ｗａｓ　ｎｏｔ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｈｅ　ｔｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒｅｓｕｌｔ　ｏｆ　ＬＥＥＰ（Ｐ＝０．１７２）．Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ　ｌｏｇｉｓｔｉｃ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈａｔ　ｌｏｗ　ＨＰＶ　ｌｏａｄ　ｗａｓ　ｔｈｅ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｆａｃｔｏｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ＬＥＥＰ（ｍ－　０．０１９，ｏＲ　３．７５２，９５％ＣＩ　１．２４７～ｌ１．２９３）．Ｔｈｅ　ａｒｅａ　ｕｎｄｅｒ　ＲＯＣ　ｃｕｒｖｅ　ｗａｓ　Ｏ．７２７　ｆｏｒ　ｔｈｒｅｅ　ｆａｃｔｏｒｓ（ＨＰＶ　ｌｏａｄ，　ＴＣＴ　ａｎｄ　ｂｉｏｐｓｙ　ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ）ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｒｅｓｕｌｔ　ｏｆ　ＬＥＥＥ　Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｌｏｗ　ＨＰＶ　ｌｏａｄ　ｉｓ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆＬＥＥＰ．Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ　ｌｏｗ　ＨＰＶ　１ｏａｄ　ｗｉｔｈ　ｌｏｗ．ｇｒａｄｅ　ｏｆＴＣＴ　ａｎｄ　ｂｉｏｐｓｙ—ｃｏｎｆｉｍｅｄ　ｒＣＩＮ２　ｈａｓ　ａ　ｈｉｇｈ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｎ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ＬＥＥＥ　ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｌｅｓｉｏｎｓ；ｌｏｏｐ　ｅｌｅｃｔｒｏｓｕｒｇｉｃａｌ　ｅｘｃｉｓｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ；　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　收稿日期：２０１５－０４—１９　作者简介：吕加敏（１９８４一），女，浙江嘉兴人，主治医师，在职　硕士生。　子宫颈上皮内瘤变（ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉ．　通信作者：朱雪琼，主任医师，教授　硕士生导师，Ｅｍａｉｌ：ｚｊｗｚ　ｚｘｑ＠１６３．ｔｏｍ。　ａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｉａ，ＣＩＮ）是子宫颈上皮细胞的非典型增　生或分化异常的细胞异常增生形成的增生性病变，　但尚未发生浸润。２０１２年美国病理家学会联合美国　一６６５—　第４５卷　温州医科大学学报　第９期　阴道镜和宫颈病理学会关于下生殖道鳞状上皮内病　ＬｓＩＬ和不能排除高度上皮内病变的非典型鳞状细胞　变项目（ＬＡＳＴ　Ｐｒｏｊｅｃｔ）建议组织学上和细胞学一　（ＡＳＣ—Ｈ）；高级别组包括ＨＳＩＬ及以上病变。　样使用双层分类系统，将宫颈病变分为高级别宫颈　鳞状上皮内病变（ｈｉｇｈ—ｇｒａｄｅ　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｉｎｔｒａｅｐｉ—　ｔｈｅｌｉａｌ　ｌｅｓｉｏｎ，ＨＳＩＬ）和低级别宫颈鳞状上皮内病　变（１ｏｗ—ｇｒａｄｅ　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅ１ｉａｌ　ｌｅｓｉｏｎ，　１．２．３高危型ＨＰＶ检测：采用Ｄｉｇｅｎｅ公司提供的　杂交捕获二代技术（ＨＣ—ＩＩ）检测，本检测法可同时　检测１３种高危型ＨＰＶ（ＨＰＶ　１６，１８，３１，３３，３５，３９，　４５，５１，５２，５６，５８，５９，６８）。阳性阈值相对吸光度／　临界值（ＲＬＵ／ＣＯ）≥１．０，相当于标本中检出的ＤＮＡ　负荷量≥１．０　ｎｇ／Ｌ（１．０　ｎｇ／Ｌ＝３．７　ｐｍｏｌ／Ｌ），反之　ＲＬＵ／ＣＯ＜１．０为阴性。以４００　ＲＬＵ／ＣＯ为界值，分为　低病毒载量组（＜４００　ＲＬＵ／ＣＯ，包括ＨＰＶ阴性）和高　ＬＳＩＬ）…。ＨＳＩＬ包括ＣＩＮ２和ＣＩＮ３，如未经治疗，分　别有５％和１２％以上进展为浸润癌的可能　Ｊ，所以其　成为子宫颈癌防治的重要阶段。目前经阴道镜下活　检病理证实ＣｌＮ２．３后多普遍采用环形电切术（１ｏｏｐ　ｅｌｅｃｔｒｏｓｕｒｇｉｃａｌ　ｅｘｃｉｓｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ，ＬＥＥＰ）以　病毒载量组（≥４００　ＲＬＵ／ＣＯ）。　进一步诊断和治疗【３Ｊ，但临床工作中时常遇到ＬＥＥＰ　术后再评估病理阴性的情况。而随着宫颈病变人　１．２．４　ＬＥＥＰ术：术中根据宫颈碘试验显示的不着色　区外围３－￣．５　ｍｍ完整切除病灶，切除深度一般为８～　１２　ｍｍ。对绝经后妇女及术前宫颈管搔刮阳性患者，　予补切宫颈管部分组织，切除深度达１Ｏ～１５　ｍｍ。　群的年轻化，对这部分患者的处理更需慎重和个体　化，以避免不必要的宫颈电切术。故本研究旨在探　讨ＣＩＮ２—３患者经ＬＥＥＰ术后病理阴性的相关影响因　素，以期为进一步完善子宫颈癌风险评估提供一定　依据。　术后宫颈残端局部电凝止血，标本经标记定位后送　病理学检查。　１．２．５结果判定标准：ＬＥＥＰ术后病理阴性，即病　理结果正常（包括黏膜炎、扁平湿疣等）；反之病　１资料和方法　理阳性，即存在ＣＩＮＩ及以上病变。ＬＥＥＰ术后１年内　１．１一般资料收集自２０１１年３月至２０１２年１２月　间嘉兴市妇幼保健院阴道镜活检诊断为ＣＩＮ２．３而　行ＬＥＥＰ术患者，阴道镜活检指征为：细胞学检查结　发现ＣＩＮＩ及以上病变称为病变持续存在，术后１年　以上发现ＣＩＮＩ及以上病变称为复发。所有病变持续　及复发均经阴道镜下组织活检与二次锥切标本病理　证实。　果≥意义不明的不典型鳞状细胞（ＡＳＣＵＳ）或高危型　ＨＰＶ检测持续阳性大于半年～１年。排除标准：①妊　娠期或哺乳期；②既往有宫颈癌前病变史和宫颈癌　史；③既往有宫颈手术或物理治疗史；④术后病理　切缘阳性或切缘情况不明确。所有研究对象均签署　知情同意书。共计２６３例患者符合条件纳入研究，　１．３统计学处理方法应用ＳＰＳＳ１９．０统计软件进　行统计学处理。以术后病理结果（１＝阴性，ｏ＝Ｉｔ性）　为应变量，对４个可能的影响因素（年龄、术前宫颈　细胞学、术前ＨＰＶ病毒载量、阴道镜下活检病理分级）　进行Ｘｚ检验，随后针对有统计学意义的影响因素进　年龄２２＂＇－＇５９岁，平均（３９．２２±７．７０）岁。　１．２研究方法　行多元ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析（影响因素进入方程的方　式为ｂａｃｋｗａｒｄ，纳入方程的Ｐ为０．０５，剔出方程的尸　为０．１）。Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。　２结果　１．２．１随访：所有患者于ＬＥＥＰ术后６个月、Ｉ２个　月、２年分别用高危型ＨＰＶ和液基细胞学检查（ＴＣＴ）　联合检测至少２年，如果高危型ＨＰＶ阳性或ＴｃＴ报告　≥ＡＳＣＵＳ，即行阴道镜下检查和活检，后根据病理　结果作相应处理，如无异常于术后１年常规行阴道　镜下活检。随访截止时间为２０１４年１２月，随访２４－－－－，　２．１　患者一般资料分析ＬＥＥＰ术后病理阴性组平　均年龄为（３７．６±９．８）岁，术后病理阳性组平均年　龄为（３９．４±７．４）岁。患者的术前ＴＣＴ及ＨＰＶ病毒载　量、镜下活检病理分布情况见表１。　２．２　ＬＥＥＰ术后病理阴性单因素分析２６３￣ＣＩＮ２—３　患者中，２８例患者ＬＥＥＰ术后病理阴性，占１０．６５％。　由表２可知，年龄对术后病理影响无统计学意义（尸　４５个月，中位随访时间３４个月。　１．２．２　ＴＣＴ：用ＡｕｔｏＣｙｔｅ液基薄层细胞学技术（Ｔｒ—　ｉｐａｔｈ　Ｉｍａｇｉｎｇ）行宫颈细胞学检查，采用２００１年诊　断性描述ＴＢＳ（Ｔｈｅ　Ｂｅｔｈｅｓｄａ　Ｓｙｓｔｅｍ）分类系统进　行诊断。细胞学检查分为２组：低级别组包括未见　＞０．０５），低ＨＰＶ病毒载量（＜４００　ＲＬＵ／ＣＯ）、ＴＣＴ｛￣　上皮内病变／恶性细胞（ＮＩＬＭ）、意义不明的ＡＳＣＵＳ、　一级别组、镜下活检ＣＩＮ２与ＬＥＥＰ术后病理阴性相关（均　６６６—　第４５卷　尸＜０．０５）。　吕加敏，等：高级别官颈鳞状上皮内病变患者宫颈环形电切术后病理阴性的相关因素分析　第９期　２．３　ＬＥＥＰ术后病理阴性的ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析考　表１　ＣＩＮ２．３患者ＬＥＥＰ术前ＴＣＴ及ＨＰＶ病毒载量、镜下活检情况　虑到以上三因素之间可能存在相互影响，将三因素　同时纳入ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型进行分析，结果见表３。　由表３可知，仅ＨＰＶ病毒载量（临界值４００　ＲＬＵ／ＣＯ）　（Ｐ＝Ｏ．０１９）与术后病理有良好的相关性，ＯＲ＝３．７５２，　９５％ＣＩ：１．２４７－－￣１１．２９３，有统计学意义，即术前ＨＰＶ　低病毒载量是术后病理阴性的独立影响因素，而术　前ＴｃＴ和活检病理级别均不是独立影响因素。　应用受试者工作特征曲线（ＲＯＣ曲线）评估以上　三因素（术前ＨＰＶ病毒载量、术前ＴＣＴ、活检病理诊　断）共同预测术后病理阴性发生的效能。结果显示：　曲线下面积（ＡＵＣ）为０．７２７，９５％ＣＩ为０．６４８￣０．８０６。　见．图１。　表２　ＣＩＮ２．３患者经ＬＥＥＰ术后病理阴性的影响因素分析　注：ＨＰＶ病毒载量组以≥４００　ＲＬＵ／ＣＯ为参照，ＴＣＴ组以高级别组为参照，活检病理诊断以ＣＩＮ３为参照　２．４　ＣＩＮ２—３患者ＬＥＥＰ术后持续／复发本研究共随　术后病理证实为ＣＩＮ３，ｓ例病变复发者中１例经二次　ＬＥＥＰ术后证实复发，后行子宫全切术，其他４例均　访发现６例镜下活检病理报告ＣＩＮ２—３患者ＬＥＥＰ术后　病变持续／复发，均为术后病理阳性患者（见表４）。　表４中，５例患者因高危型ＨＰＶ￣Ｈ性行阴道镜病理活　检发现病变，１例因ＴｃＴ报告ＡＳＣＵＳ而行阴道镜检查。　６例患者中仅１例为术后病变持续，后行二次ＬＥＥＰ术，　一未行手术，予临床观察密切随访至今。　３讨论　３．１　ＣＩＮ２—３患者ＬＥＥＰ术后病理阴性的产生及原因　６６７—　第４５卷　温州医科大学学报　第９期　在移行带未完全切除可能＿４Ｊ，另外，多点活检本身　可能刺激人体免疫功能清除了残留病灶从而起到治　疗作用　。本研究着重于采用多元ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分　析ＣＩＮ２—３经ＬＥＥＰ术后病理阴性的影响因素。　塑　｛藿；｝　３．２　术前ＨＰＶ低病毒载量对ＣＩＮ２．３患者ＬＥＥＰ术后　搭　病理阴性的影响　本研究结果显示，ＨＰＶ低病毒载　量（小于４００　ＲＬＵ／ＣＯ）为ＬＥＥＰ术后标本病变阴性的　独立影响因素。Ｒｙｕ等＿４Ｊ取界定值１００　ＲＬＵ／ＣＯ，发　现ＨＰＶ病毒载量小于１００　ＲＬＵ／ＣＯ与术后病理阴性相　关（ＯＲ　２．９５１，９５％ＣＩ　１．２６０－￣６．９１２，Ｐ＝Ｏ．０１３）。学　者们认为术前和术后的病毒载量有助于ＣＩＮ病情的　ｌ一特异性　图１三因素（ＨＰＶ病毒载量、ＴＣＴ、活检病理诊断）预￣ＬＥＥＰ术后病理阴性　的ＲＯＣ曲线　量化监测【。　。。。Ｈｅｓｓｅｌｉｎｋ等【ｕ］认为较高的ＨＰＶ病　毒载量只有微弱的ＣＩＮ３预测性，在急　［＠ＨＰＶ感染中　往往有一个非常高的病毒载量，而许多／Ｊ￣ＣＩＮ３病变　细胞学和／或ＨＰＶ检测一阴镜镜检查（镜下活检，必　要时宫颈管内搔刮）＋病理组织确诊，是目前国际公　认的宫颈癌前病变诊断的“三阶梯”程序。ＬＥＥＰ术　因具有高效、安全的优点，已成为经镜下活检诊断　的妇女（其中急性感染已清除）则具有低病毒载量。　故推测低病毒载量下ＣＩＮ２　３病灶本身微小，可能已　经阴道镜下活检去除。男＠ｂＣＩＮ并非是单向的病理　生理学发展过程，而具有自然消退与发展为宫颈浸　ＣＩＮ２—３后进一步评估宫颈癌发生风险度和治疗癌前　病变的普遍选择Ｉ３’５Ｊ。但一部分ＣＩＮ２—３患者经ＬＥＥＰ　术后病理发现无残余癌前病变或癌灶存在，这一现　润癌的两种不同生物学行为。文献报道ＣＩＮ２约４０％　的病变可自行消退　，而有８０％高危型ＨＰＶ阳性患　者平均在１９个月内会自然清除ｕ引，提示ＣＩＮ自然逆　转的趋势可能与ＨＰＶ的自然清除趋势是一致的。而　阴道镜下活检与行ＬＥＥＰ术有一定时间差，故随着病　毒的清除，ＣＩＮ存在自然逆转可能，也可能是术后病　象并不少见，国内外报道在１．２％～１７．７％不等［３－７Ｊ，　而在本研究中其发生比例达１０．６５％。其产生的原因　可能为ＣＩＮ２—３病灶本身微小，经活检已完全去除，　或者小病灶未在ＬＥＥＰ术后采样的组织切片中，且存　表４　６￣ＣＩＮ２—３患者ＬＥＥＰ术后病变持续／复发临床资料　理阴性的原因之一。　３．３病理诊断对ＣＩＮ２—３患者ＬＥＥＰ术后病理阴性的影　性，比如同样好发于子宫鳞状上皮移行区的不成熟　响本研究中单因素分析术前ＴＣＴ｛￣级别组和镜下活　鳞状上皮化生（ａｔｙｐｉｃａｌ　ｉｍｍａｔｕｒｅ　ｍｅｔａｐｌａｓｉａ，　ＡＭ），萎缩，修复性上皮增生等，在形态上易于ＣＩＮ　混淆。因此引入替代的方法和具体的生物标记物，　以帮助ＣＩＮ病变准确分级成为近年来热点ｔｌ４，１６－１９］。　Ｒｅｇａｕｅｒ等【＂Ｊ认为引入ＣＫ１７有助于鉴￣ＣＩＮ２和ＡＭ。　Ｌａｚａｒｏ等ｌ１　８】通过免疫组织化学染色检测ｐ１６蛋白的　检ＣＩＮ２是ＬＥＥＰ术后病理阴性的相关因素，但多因素　ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析提示两者与术后病理阴性未见有　统计学意义的关联性。这可能跟病理诊断主要依据　组织形态学特点主观判断，存在一定主观性有关。尤　其ＣＩＮ２作为中间级别，其病理一致性相对欠缺Ｉ１¨引，　而实际工作中，良性病变也可能存在一定不典型　一表达对阴道镜下活检标本ＣＩＮ２—３进行分类后发现，　６６８—　第４５卷　吕加敏，等：高级别宫颈鳞状上皮内病变患者宫颈环形电切术后病理阴性的相关因素分析　ｎｅｃｏｌ　Ｏｎｃｏｌ，２０１０，２１（２）：８７－９２．　第９期　ＬＥＥＰ术后病理阴性的发生与ｐ１６基因表达阴性相关，　从而认为ｐ１６检测与病理分级相结合可以显著减少　［５５］　杨风云，杨波，顾萍，等．阴道镜下宫颈活检和宫颈环形电　切术后病理检查对宫颈病变的诊断价值［Ｊ］．上海交通大　学学报（医学版），２０１２，３２（４）：４９５．５１３．　［６］Ｌｉｖａｓｙ　ＣＡ，Ｍｏｏｒｅ　ＤＴ，Ｖａｎ　Ｌｅ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉ—　ｃａｎｃｅ　ｏｆ　ａ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｌｏｏｐ　ｅｌｅｃｔｒｏｓｕｒｇｉｃａｌ　ｃｏｎｅ　ｂｉｏｐｓｙ　ｆｏｒ　ｈｉｇｈ—　ＬＥＥＰ术后病理阴性的比例（１０％下降至５％），由此避　免不必要的手术和公共医疗负担。ＬＡＳＴ　Ｐｒｏｊｅｃｔ　推荐对于ＣＩＮ２中ｐ１６阳性归为ＨＳＩＬ，阴性者归为　ＬＳＩＬ　ＩＵ。本研究还综合术前ＴＣＴ和镜下活检病理与　ｇｒａｄｅ　ｄｙｓｐｌａｓｉａ［Ｊ］．Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ，２００４，１０４（２）：２５０—２５４．　【７】　Ｂｅ￣ａｍｉｎ　Ｌ，Ｒａｃｈｅｌ　Ｅ，Ｅｌｋｅ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｌｏｏｐ　ｅｌｅｃｔｒｏ—　ｓｕｒｇｉｃａｌ　ｃｏｎｅ　ｂｉｏｐｓｙ　ｉｎｄｉｆｎｇ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ａ　ｂｉｏｐｓｙ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｈｉｇｈ－－ｒａｄｅ　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｇｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｌｅｓｉｏｎ　ｒｅｑｕｅｎｃｙ　ｆａｎｄ　ｃｌ－・　ＨＰＶ病毒载量共同绘￥￣Ｒ０Ｃ曲线的ＡＵＣ为０．７２７，显示　三因素具有较高术后病理阴性的预测效能。ＭｃＡｌｌｕｍ　等　。。研究认为２５岁以下ＣＩＮ２年轻患者可能不需要　常规治疗。Ｃａｒｃｏｐｉｎｏ等　ｌ＿提出对于３０岁以下镜下　活检病理证实的ＣＩＮ２，在阴道镜检查满意、阴道镜　ｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｐａｔｈｏｌ　Ｌａｂ　Ｍｅｄ，２０１２，１３６（１０）：　ｌ２５９．１２６１．　［８］Ｈｕａｎｇ　Ｈｕａｎｇ　ＭＮ，Ｗｕ　ＬＹ，ｅｔ　ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｈｕ—　ｍａｎ　ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ　ＤＮＡ　ｌｏａｄ　ａｎｄ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　下发现仅一个象限存在宫颈病变且没有其他任何更　严重的病变、其宫颈涂片和活检结果是一致的情况　下可以采用物理治疗如消融术及密切随访。因此，　结合病理定级有助于评估ＣＩＮ２—３患者预后。　３．４　ＣＩＮ２—３患者ＬＥＥＰ术后病理阴性与病变持续／复　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｉａ　ａｎｄ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｇｙｎｅ—　ｃｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ，２００８，１　８（４）：７５５—７６０．　［９】　黄国琴．人乳头瘤病毒负荷量与宫颈病变程度的相关性　研究［Ｊ］．中国妇幼保健，２０１２，２７（３０）：４７０７．４７０９．　【１０］Ａｌｏｎｓｏａ　Ｉ，Ｔｒｏｐ６　Ａ，Ｌｕｉｓ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｅ．ａｎｄ　ｐｏｓｔ．ｃｏｎｉｚａｔｉｏｎ　ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ　ＨＰＶ　ｔｅｓｔｉｎｇ　ｐｒｅｄｉｃｔｓ　ｒｅｓｉｄｕａｌ／ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｉｎ　发据报道Ｉ１圳称，ＣＩＮ２—３经ＬＥＥＰ术后病变持续／复　发在５％～２５％之间。Ｒｙｕ等Ｉ４　的研究中对２８￣ＣＩＮ２—３　术后病理阴性患者随访最长４４个月，发现１例病变　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｒｅａｔｅｄ　ｆｏｒ　ｔＣ１Ｎ２—３【Ｊ］．Ｇｙｎｅｃｏｌ　Ｏｎｃｏｌ，２００６，１０３（２）：　６３　１－６３６．　［１１］Ｈｅｓｓｅｌｉｎｋ　ＡＴ，Ｂｅｒｋｈｏｆ　Ｊ，Ｈｅｉｄｅｍａｎ　ＤＡ，ｅｔ　ａ１．Ｈｉｇｈ—ｒｉｓｋ　ｈｕ—　ｍａｎ　ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ　ＤＮＡ　ｌｏａｄ　ｉｎ　ａ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－－ｂａｓｅｄ　ｃｅｒｖｉ－　复发，认为这部分患者术后与术后病理阳性患者需　要按照相同模式密切随访，Ｌｉｖａｓｙ等ｌ６Ｊ也有相同观　点。而本研究中在随访期间未发现这部分患者有病　变持续或复发。鉴于本研究属于回顾性研究，要进　一ｃａｌ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｃｏｈｏｒｔ　ｉｎ　ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｉａ　ａｎｄ　ｃｅｖｉｒｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１２４（２）：３８１—３８６．　步探究ＣＩＮ２—３术后病理阴性的临床及预后相关因　［１２］Ｃａｓｔｌｅ　ＰＥ，Ｓｃｈｉｆｍａｎ　Ｍ，Ｗｈｅｅｌｅｒ　ＣＭ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｏｒｆ　ｒｅｑｕｅｎｔｆ　ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｉａ—ｇｒａｄｅ　素，还需要进行更大样本和多中心的前瞻性研究。　２［Ｊ］．Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ，２００９，ｌ１３（１）：１８－２５．　综上所述，综合术前ＨＰＶ病毒载量及ＴＣＴ、阴道　镜下病理结果三因素，对镜下活检病理结果进行分　流，准确病理定级，有助于筛选出真正的癌前病变　或高风险者，从而严格谨慎运用ＬＥＥＰ手术选择标准，　［１３］Ｒｏｓａ　ＭＩ，Ｆａｃｈｅｌ　ＪＭ，Ｒｏｓａ　ＤＤ，ｅｔ　ａ１．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｃｌｅａｒ－　ｅｎｃｅ　ｏｆｈｕｍａｎ　ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ａ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｃｏｈｏｒｔ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＡＭ　Ｊ　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ，２００８，１９９（６）：６１７．ｅｌ一７．　【１４】Ｂｅｒｇｅｒｏｎ　Ｃ，Ｏｒｄｉ　Ｊ，Ｓｃｈｍｉｄｔ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｅ　ｐｌ６ＩＮＫ４ａ　ｔｅｓｔｉｎｇ　ｓｉｇｎｉｉｃａｎｔｆｌｙ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ａｃｃｕｒａｃｙ　ｉｎ　ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ　ｈｉｇｈ－　指导制定出针对ＣＩＮ２．３患者合理的治疗方案。　参考文献：　ｍｏｗ　Ｄ，Ｄａｒｒａｇｈ　ＴＭ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｖｉｓｅｄ　ｔｅｒ－　【１】　Ｗａｘｍａｎ　ＡＧ，Ｃｈｅｌｍｉｎｏｌｏｇｙ　ｆｏｒ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｌｅｓｉｏｎｓ　ｇｒａｄｅ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｉａ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐａｔｈｏｌ，　２０１０，１３３（３）：３９５－４０６．　［１５］Ｃａｒｒｅｏｎ　ＪＤ，Ｓｈｅｒｍａｎ　ＭＥ，Ｇｕｉｌｌ６ｎ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．ＣＩＮ２　ｉｓ　ａ　ｍｕｃｈ　ｌｅｓｓ　ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｌｅ　ａｎｄ　ｌｅｓｓ　ｖａｌｉｄ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｔｈａｎ　ＣＩＮ３：ｒｅｓｕｌｔｓ　ｒｏｍ　ｆａ　ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－．ｂａｓｅｄ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｓａｍ．．　ｐｉｅｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｇｙｎｅｃｏｌ　Ｐａｔｈｏｌ，２００７，２６（４）：４４１—４４６．　ｏｆｔｈｅ　ｃｅｒｖｉｘ［Ｊ］．Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｅｏｌ，２０１２，１２０（６）：１４６５—１４７１．　【２］　吴令英，安菊生．宫颈上皮内瘤变的诊治　实用妇产科　杂志，２０１３，２９（３）：１７０—１７２．　［３】　Ｄｕｅｓｉｎｇ　Ｎ，Ｓｃｈｗａｒｚ　Ｊ，Ｊａｅｎｉｃｋｅ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆｃｅｒｖｉ—　【１　６】Ｍａｒｔｉｎ　ＣＭ，Ｏ’Ｌｅａｆｙ　ＪＪ．Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｉａ　ｎｄ　ｔａｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ［Ｊ］．Ｂｅｓｔ　Ｐｒａｃｔ　Ｒｅｓ　Ｃｌｉｎ　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎａｅｃｏｌ，２０１　ｌ，２５（５）：６０５—６ｌ５．　［１７］Ｒｅｇａｕｅｒ　Ｓ，Ｒｅｉｃｈ　Ｏ．ＣＫ１７　ａｎｄ　Ｐ１６　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐａｔｔｅｒｎｓ　ｄｉｓ．　ｃａｌ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｉａ（ｆｉＮ）ｗｉｔｈ　ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｉｃ　ｂｉｏｐｓｙ　ａｎｄ　ｅｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ｆｌｏｏｐ　ｅｌｅｃｔｒｏｓｕｒｇｉｃａｌ　ｅｘｃｉｓｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ（ＬＥＥＰ）　ｔｉｎｇｕｉｓｈ（ａｔｙｐｉｃａ１）ｉｍｍａｔｕｒｅ　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｍｅｔａｐｌａｓｉａ　ｆｒｏｍ　ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ　Ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｉａ（ＣＩＮＩＩ１）［Ｊ］．　Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００７，５Ｏ（５）：６２９—６３５．　［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｇｙｎｅｃｏｌ　Ｏｂｓｔｅｔ，２０１２，２８６（６）：１５４９－１５５４．　Ａ，Ｎａｍ　Ｋ，Ｃｈｕｎｇ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａｂｓｅｎｃｅ　ｏｆｄｙｓｐｌａｓｉａ　ｉｎ　ｔｈｅ　［４】　Ｒｙｕ　ｅｘｃｉｓｅｄ　ｃｅｒｖｉｘ　ｂｙ　ａ　ｌｏｏｐ　ｅｌｅｃｔｒｏｓｕｒｇｉｃａｌ　ｅｘｃｉｓｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　［１　８］Ｌａｚ￣ｏ　ＳＤ，Ｎｅｗｂｉｌｌ　Ｃ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｌｏｏｐ　ｅｌｅｃ　ｔｒｏｓｕｒｇｉｃａｌ　ｅｘｃｉｓｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　ｂｉｏｐｓｉｅｓ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｈｉｇｈ　ｇｒａｄｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｅｖｉｒｃａｌ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｉａ［Ｊ］．Ｇｙ—　ｄｙｓｐｌａｓｉａ：Ｇｏｏｄ　ｎｅｗｓ　ｏｒ　ｂａｄ？［Ｊ］．Ｇｙｎｅｃｏｌ　Ｏｎｃｏｌ，２０１４，１３５　—６６９—　第４５卷　（２）：３８８．　温州医科大学学报　Ａｍ　Ｊ　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ，２０１　１，２０５（５）：４７８．ｅｌ一７．　第９期　［１９］　Ｋｏｃｋｅｎ　Ｍ，Ｈｅｌｍｅｒｈｏｒｓｔ　ＴＪ，Ｂｅｒｋｈｏｆ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｒｅｃｕｒ－　【２１］Ｃａｒｃｏｐｉｎｏ　Ｘ，Ｍｕｓｚｙｎｓｋｉ　Ｃ，Ｍｅｒｇｕｉ儿，ｅｔ　ａ１．Ｓｈｏｕｌｄ　Ｃ１Ｎ　２　ａｎｄ　３　ｂｅ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｔｈｅ　ｓａｍｅ　ｗａｙ？［Ｊ］．Ｇｙｎｅｃｏｌ　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｆｅｒｔｉｌ，　２０１１，３９（２）：９４—９９．　ｒｅｎｔ　ｈｉｇｈ—ｇｒａｄｅ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｉａ　ａｆｔｅｒ　ｓｕｅ—　ｃｅｓｓｆｕｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ａ　ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ　ｍｕｌｔｉ－ｃｏｈｏａ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］＿Ｌａｎｃｅｔ　Ｏｎｃｏｌ，２０１１，１２（５）：４４１—４５０．　ｌｕｍ　Ｂ，Ｓｙｋｅｓ　ＰＨＨ，Ｓａｄｌｅｒ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｉｓ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　［２Ｏ】　ＭｃＡｌ（本文编辑：吴健敏）　Ｃ１Ｎ　２　ａｌｗａｙｓ　ｎｅｃｅｓｓａｒｙ　ｉｎ　ｗｏｍｅｎ　ｕｎｄｅｒ　２５　ｙｅａｒｓ　ｏｌｄ？［Ｊ］．　（上接第６６４页）　Ｓ６　ＡＴＰａｓｅ　ｉｓ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｓｙｎｐｈｉｌｉｎ一１　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ—ｉｍｐｌｉ—　ｌｏｓｓ　ａｎｄ　ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　ｂｏｄｙ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｉｎⅡ．ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ　ｍｉｃｅ：　ｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢ　Ｊ，２００７，２１（８）：　１７５９．１７６７．　ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２０００，２８７（５４５６）：１２６５—１２６９．　ｃｈ　ＮＪ，Ｂａｉｌｉｎｇ　Ｒ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　［１３］　Ａｎｔｏｎｙ　ＰＭ，Ｄｉｅｄｅｒｉｎｏ　Ｋａｗａｓｅ　Ｏｋａｍｏｔｏ　Ｍ　ｅｔ　ａ１．Ｃｕｔｔｉｎｇ　ｅｄｇｅ：ＩＬ一　［８］　Ｈｏｓｈｉ１　８・－ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｍｉｃｅ：ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ａ　ｂｒｏａｄ　ｒｏｌｅ　ｆｏｒ　ＩＬ一　ｍｏｕｓｅ　ｍｏｄｅｌｓ　ｉｎ　ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ［Ｊ］．Ｍａｍｍ　Ｇｅｎｏｍｅ，　２０１１，２２（７＿８）：４０１・４１９．　ａ　Ｈ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ　Ｍ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｅｘ—　［１４］　Ｙａｍａｓｈｉｔｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｍｏｄｅｌｓ，ａｎｄ　ｎｅｗ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ｆｏｒ　Ｐａｒ－　１８　ｉｎ　ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ　ｉｍｍｕｎｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００１，　１６６（１２）：７０１４—７０１８．　Ｆｕｋｕｂａ　Ｈ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｔ，Ｊｉｎ　ＨＧ，ｅｔ　ａ１．Ａｂｕｎｄａｎｃｅ　ｏｆ　ａｓ—　【９】　ｐａｒｇｙｎｙｌ—ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ　ＦＩＨ　ｉｓ　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｂｙ　Ｓｉａｈ－・１　ｕｎｄｅｒ　ｎｏｒ—　ｋｉｎｓｏｎ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｒｅｇｅｎ　Ｍｅｄ，２００７，２（４）：４４７—４５５．　【１５］　周辉，盛汉松，张弩，等．体外诱导分化的多能成体祖细胞　ｍｏｘｉｃ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ　Ｌｅｔｔ，２００８，４３３（３）：２０９—２１４．　ｕｙａ　Ｈ，Ｉｎｏｕｅ　Ｍ，Ｗａｄａ　ｅｔ　ａ１．Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　【１０］　Ｍａｓｍｏｄｉｉｅｄ－ｆ－ＳＨＩＲＰＡ　ｐｒｏｔｏｃｏｌ　ｆｏｒ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｏｆ　ｄｏｍｉｎａｎｔ　ｐｈｅ・　移植到帕金森病大鼠模型后的形态学观察ｆＪ］．温州医学　院学报，２０１１，４ｌ（５１：４３１—４３５．　［１６］　Ｋｏｐｐｕｌａ　Ｓ，Ｋｕｍａｒ　Ｈ，Ｍｏｒｅ　ｓｖ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｃｅｎｔ　ｕｐｄａｔｅｓ　ｉｎ　ｒｅ—　ｎｏｔｙｐｅｓ　ｉｎ　ａ　ｌａｒｇｅ－ｓｃａｌｅ　ＥＮＵ　ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ　ｐｒｏｇｒａｍ［Ｊ］．　Ｍａｍｍ　Ｇｅｎｏｍｅ，２００５，１６（１　１）：８２９—８３７．　Ｇｏｌｄｂｅｒｇ　ＭＳ，Ｆｌｅｍｉｎｇ　ＳＭ，Ｐａｌａｃｉｎｏ　ＪＪ，ｅｔ　ａ１．Ｐａｒｋｉｎ—ｄｅｆｔ—　ｄｏｘ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｆｒｅｅ　ｒａｄｉｃａｌ　ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｂｙ　ｈｅｒｂａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ｊｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．　Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１２，１７（１０）：１１３９１—１１４２０．　ｃｉｅｎｔ　ｍｉｃｅ　ｅｘｈｉｂｉｔ　ｎｉｇｒｏｓｔｒｉａｔａｌ　ｄｅｆｉｃｉｔｓ　ｂｕｔ　ｎｏｔ　ｌｏｓｓ　ｏｆ　ｄｏｐａ—　ｍｉｎｅｒｇｉｃ　ｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００３，２７８（４４）：４３６２８—　４３６３５．　（本文编辑：吴彬）　ｉａｈ　Ｅ，Ｒｏｃｋｅｎｓｔｅｉｎ　Ｅ，Ｖｅｉｎｂｅｒｇｓ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ　【１２］　Ｍａｓｌ一６７０一