连续结晶在医药工业中的应用

国匣曩嚣同２０１３年１２月第１　１卷第３４期　・管理・教育・教学・６０５　疗服务，一定要重视患者的心理感受，因此对患者进行心理治疗是必　喘教育和管理上。将全科医学应用到哮喘教育和管理上，有利于哮喘　不可少的。有些患者面对就医时总会有心理上的障碍，对于这部分患　教育和管理相关方面的工作的开展，同时也有利于医师职业技能的提　者，医师要加强心理方面的辅助治疗　】。另一方面，根据调查显示哮　高。经过研究，哮喘患者对全科医学的应用十分满意，可见，全科医　喘患者会有不同程度的自卑心理，对自己的病情缺乏正确的心理认　学的应用使得患者的治疗和康复效果得到了很大的提高。综上所述，　识。因此，全科医学就要求医师要对哮喘患者的心理状况进行观察，　鉴于全科医学在哮喘教育和管理上的良好效果，全科医学应该在哮喘　帮助患者克服自卑心理同时引导病患进行相关的心理治疗，增强病患　防治工作中的各个方面得到应用，以满足广大哮喘病患的需要。　康复的信心。心理治疗包括对话治疗、药物辅助治疗等等，对患者进　参考文献　行心理治疗前，了解患者的心理状况，并对症下药并结合相关心理学　［１］　中华医学会呼吸病学会哮喘学组中华医学会全科医学分会．中　原理对患者进行分析，对患者进行心理治疗的关键在于打开患者的心　国支气管哮喘防治指南ｆＪ］．中华结核和呼吸杂志，２０１２，３６（５）：　结，接触患者的心理顾虑，这就要求医师除了医学专业知识外，还要　３３１—３３５．　结合全科医学中的相关心理学内容，从而实现患者身体和心理上的健　［２］林江涛，何冰，朱元压．北京市各级医院呼吸系病专业医师哮喘　康康复。　基本知识问卷调查结果分析『Ｊ］．中华结核和呼吸杂志，２００９，３３　４结束语　（５）：２７４．　全科医学正处在蓬勃发展的时代，具有很广阔的发展前景，全科　［３］母双，何权瀛，林江涛，等．三位一体哮喘教育管理模式对哮喘患　医学的重点在于将各个医学科目和社会学、心理学等结合在一起，实　者使用医疗资源和社会行为影响的评价［Ｊ］＿中华全科医师杂　现患者的更快更好地康复。全科医学具有很强的实用性，尤其是在哮　志，２０ｌ１，６（２）：８６—８７．　连续结晶在医药工业中的应用　李涛　任国宾　王尚君　（上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海２０００４０）　【摘要】当前制药工业主要为间歇过程，因此将整个制药行业转化为连续生产可以大大提升生产效率、灵活性和产品质量。作为制药工业　中一种重要的单元操作，结晶过程的连续化对整个制药过程有很大影响，本文介绍了制药工业的连续化，连续结晶的研究进展，展望了其　应用前景。　【关键词】连续生产；制药工业；连续结晶；优势　中图分类号：Ｒ９　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７１—８１９４（２０１３）３４—０６０５—０３　１制药工业连续化概述　１０ｍＬ的连续微量反应器。Ｋｉｍ　Ｍｕｌｌｅｒ　Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ等人研究了过滤反应　与食品和其他化工行业不同，制药工业生产过程一般为间歇生　器的连续化，与传统过滤反应器相比，连续过滤反应器可以降低杂质　产，间歇过程由多个分批操作的间歇设备单元（如反应器、加热釜）　生成、提高产品产率。并且显著减小反应器尺寸，和溶剂使用量，在　和半连续操作设备单元（如泵、换热器、过滤机等）组成，与连续过　改善产品质量和降低操作费用上有很大优势。不仅在化学合成，在过　程相比较，有许多突出的特点：①物料状态和操作参数是动态的。动　滤、烘干、粉碎、造粒等下游操作中，连续过程也有很大潜力，Ｃｈｒｉｓ　态特性是间歇过程的本质。间歇生产过程中，物料构成状态，温度、　Ｖｅｒｖａｅｔ等人Ⅲ将传统问歇造粒过程转换为连续造粒，在减少费用、提　压力、需要的热量等操作参数均会随着时间而变化，这是间歇生产过　高效率和生产灵活性方面有很大提升。　程所具有的共同特性。这种特性就决定了间歇生产过程的安全生产主　结晶作为药物分离提纯的重要单元操作，是固体物质以晶体状态　要依靠作业人员的操作。②柔性生产能力较强。间歇生产过程中，在　从蒸汽、溶液或熔融状物中析出的过程。在制药工业中，超过９０％的　一个定性设备上，根据不同的配方，应用不同的原料和操作参数可完　药物以晶体形式存在…，药物晶体的大小、纯度、晶习和晶型等都会　成不同的工艺操作过程，有利于多品种小批量的产品生产。这种运行　影响其物理和化学性质，比如溶解速率和溶解度等。晶体的性质对下　特点给安全生产带来许多随机的不稳定的因素。③工艺控制要求高。　游操作，如过滤，干燥和研磨等也有很大影响。另外，产品的纯度和　工艺条件的变化显著，过程复杂，一些参数的控制要求较高，并且操　产率在制药工业中也是非常重要的参数。　作中开关量应用较多，有些参数的控制需要人工干预。人机匹配就成　按照操作方式的不同，工业结晶分为间歇结晶和连续结晶。最近　了安全生产的必须条件。④与连续过程相比具有生产能力低，能耗大　几年，学术研究和工业生产对连续结晶产生了浓厚的兴趣　。　的特点。　２连续结晶简介　由于间歇生产存在许多问题，学术界和制药工业将目光重新投向　七十年代初，Ｒａｎｄｏｌｐｈ￣１］Ｌａｒｓｏｎ［３］将粒度衡算和晶粒密度的概念应　连续生产，连续生产贯穿整个制药工业，包括连续合成、连续结晶、　用于工业结晶过程，得以将产品的粒度分布与结晶器的构造参数及操　连续分离和干燥、连续造粒到连续制剂等工艺过程。相对于间歇过　作参数结合起来，使连续结晶成为工业结晶过程的一个发展里程碑，　程，连续生产有很多优势：连续生产能力高，生产过程参数稳定，由　至此，连续结晶成为国际结晶研究的热点。　于热量使用高效、设备占地面积小、易于清洁而降低成本，产品质量　经科研工作者的不懈努力，连续结晶在蔗糖、无机盐工业中迅速　高等。Ｒｏｂｅｒｇｅ在有机物合成的研究中，将２５０Ｌ的间歇反应器转变为　发展起来，在谷氨酸、谷氨酸钠、一水柠檬酸、无水柠檬酸、Ｌ一赖氨　酸盐酸盐以及葡萄糖、Ｖｃ、木糖醇、碳酸氢钾、氯化铵等产品的结　｝通讯作者：Ｅ—ｍａｉｌ：ｒｅｎｇｕｏｂｉｎ２５５７＠ｙａｈｏｏ．ＣＯｎｒ．Ｃｎ　晶工艺中应用成熟。例如在对甲苯磺酸的结晶生产中，林炳旺，殷树　６０６・管理・教育・教学・　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２０１　３，Ｖｏ１．１　１，Ｎｏ．３４围匝四团圈圃圈哑　梅等人口　采用连续反应结晶耦合技术，优化了工艺条件，产品纯度＞　９８％，收率可达９０％以上。相对于传统工艺，其条件更为温和，收率　更高，且副产物少，反应完全，无废酸排放，更适合工业化生产。　连续结晶最主要的特征是连续进料连续排料，常用的结晶器主要　有三种：７昆合悬浮、混合出料连续结晶器（ＭＳＭＰＲ结晶器）、活塞　流连续反应结晶器（ＰＦＲ）和震荡挡板连续结晶器（ＯＢＣ结晶器）。　ＯＢＣ结晶器是一种管状结晶器。ＰＦＲ结晶器可以生产粒度小、粒数分　布窄的产品，适用于快流速、短停留时间晶体的生长，但该结晶器结　晶温度难以控制，操作费用高且在操作中容易堵塞管路。ＭＳＭＰＲ结　晶器温度较易控制，操作费用低，维持结晶稳态比较容易，因此在　设计连续结晶过程中最常用。严格来说，ＭＳＭＰＲ（ｍｉｘｅｄ—ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ　ｍｉｘｅｄ—ｐｒｏｄｕｃｔ　ｒｅｍｏｖａ１）结晶器是一个理想化的结晶器模型：①混合　悬浮混合产品排　；②排出品浆的粒度分布与器内相同；③晶粒成长　速率不变，与大小和位置无关，即“△Ｌ”法则；④任一晶粒在器内　停留时间可视相同。　ＭＳＭＰＲ连续结晶过程中，反应液连续进料，通过冷却、蒸发和　加入反溶剂等方式产生过饱和度，溶质成核并长成晶体，最终产品料　液混合连续排出。ＭＳＭＰＲ连续结晶器适用丁停留时间内较长，生长　缓慢的晶体生　，对于悬浮密度大、高粘稠的母液的结晶也适用，在　实际操作中，还可以通过增加结晶器的级数改变最终产品的性质。　ＭＳＭＰＲ连续结晶器容易达到间歇操作时的平衡条件，因此，将现存　的间歇结晶系统改换为ＭＳＭＰＲ连续结晶过程相对容易。　３药物连续结晶的进展　近期研究表明，在产量、缩小生产时问、可控性、结果重现　性、经济效益和设备的占地面积等方面，连续结晶比间歇结晶有更　大的优势。　３．１增加产率、缩小生产时间　Ｊｕｓｔｉｎ　Ｌ．Ｑｕｏｎ等人　研究了半富马酸阿里克伦的多级续结晶，如　图１，含６％（Ｗ／Ｗ％）阿里克伦的ＥＡ溶液在２５℃加入Ｃ　溶解器中，　同时，含５％（Ｗ／Ｗ％）富马酸的ＥＡ／ｅｔｈａｎｏｌ（５０／５０Ｗ／Ｗ％）溶液在Ｃ２　溶解器中。反应开始，Ｃ　和Ｃ　两个溶解器中的溶液同时泵入第一个结　晶器（ｙｅｓｓｅｌ　１，２０￣Ｃ）。然后将ｖｅｓｓｅｌ　１中的母液泵入第二个结晶器　（ｖｅｓｓｅｌ　２，－１Ｏ℃）中。母液在每个结晶器中的停留时间为４ｈ。最终　在ｖｅｓｓｅｌ　２得到产品，经分析，晶体的形态、粒数密度等与间歇结晶　产品大致相同，在维持高产率（＞９９％）和高纯度（＞９２％）的前提　下，连续结晶明显缩短产品生产时间。　ｃｉ　§二ｏｌ　；ｕ蝣。ｏｎ　∥　一　ｉ　～　§　。　～一　－　－姆　。　。　Ｖｅｓｓｅｌ差：　棼蒸霉赣ｉ　：　蛰　霉　Ｃ２　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　≯毪　ｅ　图１半富马酸阿里克伦多级连续结晶装置　Ａｌｅｊａｎｄｒｏ　Ｊ．Ａｌｖａｒｅｚ等人　研究了环孢霉素的多级连续结晶，如　图２，每一级结晶器可以看作独立的ＭＳＭＰＲ结晶器，含３０％（ｍ／ｍ）　无定型环孢霉素的丙酮溶液在５３℃完全溶解，通过蠕动泵加入到第一　个结晶器（图１）中，然后依次转移到第二个（图２）和第三个结晶器　（ｓｔａｇｅ　３）内。三个结晶器的温度分别为３Ｏ、１４和１４￣Ｃ。该实验的总　停留时间为３５．３ｈ。最终产品￣１ｓｔａｇｅ　３连续排出。与间歇结晶相比，在　相同实验条件下，连续结晶可以得到相同产率和纯度的产品。同时，　Ａｌｅｊａｎｄｒｏ　Ｊ．Ａｌｖａｒｅｚ还研究了有回流时的多级连续结晶，带回流的多级　连续结晶产品产率（８７％）高于间歇结晶产品产率（７４％）。　棼醛醴黪昏瓣　甓　棼｛　嚣　棼　｛薹垂　嚣　图２环孢霉素多级连续结晶装置　３＿２可控性　对产品性质（如ｃｓＤ）的可控也是连续结晶的优势之一。连续结　晶与细晶消除、分级排料、清母液溢流等连用，可以生产粒径分布　窄、粒度分布均匀的产品，提高产品的最终质量。　Ｓｈｉｎ　Ｙｅｅ　Ｗｏｎｇ等人　提出ＳＭＲ系统（带循环的单级连续结晶　器），并日．以此为基础研究了环孢霉素的单级连续冷却结晶过程。为　了得到粒度均匀的ＡＰＩ晶体，在循环管路中设计分离装置，符合要求　的晶体被拦截并连续排出，不符合要求的细晶连同母液回到结晶器中　继续生长。实验表明，相对于间歇结晶，ＳＭＲ装置生产环孢霉素的产　率（９１　８％）可以高出１７．８％，并且很好的控制了产品中细晶含量。　同时进行了地拉罗司的单级连续反溶剂结晶研究。在５～６倍停留时间　后，系统达到稳态，连续排出产品进行检测，分析表明产品粒数分布　较窄，并且证明利用ＳＭＲ系统可以提升产品的最终产率和降低产品中　杂质的含量。　Ｅ．Ｋｏｕｇｏｕｌｏｓ，Ａ．Ｇ．Ｊｏｎｅｓ等人０　研究了精细化合物在异丙醇一水混　合溶剂中单级连续结晶过程，并且设计循环管路降低精细化合物的耗　量。在６～９倍停留时间后系统达到稳态，产品连续排出。在线监测显　示，晶体晶习相对于间歇结晶明显改善。　Ｏ．Ｎａｒｄｕｃｃｉ和Ａ．Ｇ．Ｊｏｎｅｓ等人　研究了连续冷却结晶和超声的联　用，实验结果表明连续超声的使用降低了达到稳态所需的时间，减小　ｒ＿溶液的相对过饱和度，最终可以提高产品产率。另外，超声和连续　结晶的联用对产品晶习和粒径分布的影响非常明显，主要表现在产品　大小更均一，晶体平均粒度更小，超声的使用也可大大减少的晶体凝　聚。通过ＳＥＭ观察，相对于间歇结晶产品，连续结晶得到的晶体凝聚　情况有很大程度改善。　３．３重现性　间歇结晶批与批之间条件难以调控一致而导致批件差异。连续结　晶连续操作，一旦达到稳态，就会得到性状均一的产品，因此产品的　粒径分布和晶体形态重现性更好，可以减少中试放大出现的问题。　Ｔｕ　Ｌｅｅ等人　研究＿『吩嗪／香草醛共晶的间歇和连续过程，与间歇　过程对比，连续结晶热量传递更快，成核速率更快。实验还表明连续　结晶的重现性更好。　３．４经济效益和设备的占地面积　连续反应，检测和结晶是改善医药工业过程的重要元素，试剂、　能量和空间的有效利用成为减少污染、延长反应器的工作时间和减少　费用的重要方法。无论操作还是实验设备，相对于间歇结晶，连续结　晶被认为更经济，设备占地面积更小。例如一个年产１６ｔ　ＡＰＩ的结晶工　业，溶剂和ＡＰＩ之比为２０：１，产品停留时间４ｈ，所需间歇结晶器体积　为５０００Ｌ，而同样条件下连续结晶器只需２５０Ｌ，由于减少反应过程，　减小设备尺寸，操作费用和设备费用可以降低大约２０％　…。　Ｓｉｍｏｎ　Ｌａｗｔｏｎ等人的文章中…　报道了震荡挡板连续结晶器　（ＣＯＢＣ）的研究。相同条件下，间歇结晶需要两个溶解器和四个结　晶器，而连续过程只需两组ＣＯＢＣ结晶器，一组用于溶解，另一组用　于结晶。相对于间歇结晶，ＣＯＢＣ减少大约２０％的费用。占地面积比　问歇结晶设备减少了近一半，并且在增加热量循环利用，降低热量损　耗等方面有更大的潜力，因此可以进一步降低费用。其他如连续结晶　２０１３年１２月第１　１卷第３４期　・管理・教育・教学・６０７　某区２０１　０年传染病疫情的监测分析　孙毅钧　（吉林省吉林市龙潭区疾病预防控制中心，吉林吉林１３２０２１）　【摘要】目的掌握龙潭区传染病发病动态，为制定防治措施和策略提供依据。方法通过《疾病监测信息报告管理系统》收集、整理、分析资料。　结果龙潭区２０１０年传染病发病率３８２．１９／１０万，传染病发病前五位是病毒性肝炎７１８例（乙肝４６２例、丙肝２０８例、未分型３１、戊肝ｌ１　例、甲肝６例），肺结核４００例，手足口病３４１例，梅毒２４４例，细菌性痢疾１７１例。结论全年无传染病死亡病例及甲类传染病病例报告，　乙肝和肺结核位于传染病发病首位。今后一段时期防治工作应以控制血源与性传播疾病、呼气道传染病为重点，采取综合预防措施。　【关键词】传染病；疾病监测；疫情分析　中图分类号：Ｒ１８４　文献标识码：Ｂ　文章编号：１６７１－８１９４（２０１３）３４－０６０７－０２　为了解龙潭区乙类传染病的发病情况、流行特征和变化趋势，为　１－２方法：使用Ｅｘｃｅｌ　２００３进行数据处理，采用描述流行病学方法对疫　卫生行政部门制定传染病防治措施和策略提供科学依据，现将２０１０年　情资料进行分析。　龙潭区传染病发病资料进行整理分析，现报道如下。　２结果　１资料与方法　２．１疫情概况　１．１一般资料：疫情资料来源于《疾病监测信息报告管理系统》上报　二Ｏ—Ｏ年龙潭区共发生法定乙类、丙类传染病１４种，分别是　的法定传染病疫情信息；人口资料来源于《疾病预防控制基本信息系　ＨＩＶ、病毒性肝炎、麻疹、出血热、痢疾、肺结核、伤寒和副伤寒、　统》。　猩红热、淋病、梅毒、流行性腮腺炎、风疹、其他感染性腹泻病，手　可以在温和的温度和压力下操作，减少溶剂消耗等也在文中考察。　［３］Ｑｕｏｎ儿，Ｚｈａｎｇ　Ｈ，Ａｌｖａｒｅｚ　Ａ，ｅｔ　ａ１．．Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　３．５设备灵活性　ａｌｉｓｋｉｒｅｎ　ｈｅｍｉｆｕｍａｒａｔｅ［Ｊ］．Ｃｒｙｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｄｅｓ，２０１２，１２（６）：３０３６—　连续结晶设备其中一个有点是其设别灵活性较好。Ｓｈｉｎ　Ｙｅｅ　Ｗｏｎｇ　３０４４．　等人在文章中指出ＳＭＲ系统灵活性较好，结晶器可以在任何温度和介　［４】Ａｌｖａｒｅｚ　ＡＪ，Ｓｉｎｇｈ　Ａ，Ｍｙｅｒｓｏｎ　Ａ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｒｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ　ｉｎ　稳区浓度下操作，通过改变回流比，可以增￣ＮＡＰＩ的产率和纯度。　ａ　ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ　ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｍｓｍｐｒ　ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒ［Ｊ］．Ｃｒｙｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｄｅｓ，　４药物连续结晶面临的挑战　２０ｌ１，１１（１０）：４３９２—４４００．　虽然连续结晶有很大的潜在优势，但在药物结晶生产中，连续结　［５］Ｚｈａｎｇ　Ｈ，ＱｕｏｎＪ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ａｎｔｉ—ｓｏｌｖｅｎｔ／ｃｏｏｌｉｎｇ　晶一直没有普遍使用，究其原因，主要有以下几点：①长久以来，制　ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｕｓｉｎｇ　ｃａｓｃａｄｅｄ　ｍｉｘｅｄ　ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ，ｍｉｘｅｄ　药业内认为连续生产包括连续结晶只有在大规模生产中适用，而制药　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｒｅｍｏｖａｌ　ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒｓ［Ｊ］．Ｃｒｙｓｔａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｄｅｓ　Ｏｒｇ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　行业一般达不到这样的规模，因此限制了连续结晶的发展。但随着社　Ｒｅｓ　Ｄｅｖ，２０１２，１６（５）：９１５—９２４．　会的发展，对药物的需求量越来越大，对于传统的间歇过程，只能通　［６］Ｋｏｕｇｏｕｌｏｓ　Ｅ，Ｊｏｎｅｓ　ＡＧ．Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ　ｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｆｏｒ　过增加结晶器的有效体积或者增加结晶器数量来提高产量，无论哪种　ａｎ　ｏｒｇａｎｉｃ　ｆｉｎｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｕｓｉｎｇ　ａ　ｍｏｄｉｉｆｅｄ　ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｃｏｏｌｉｎｇ　方式，都会大大增加资金的投入，使生产成本增加，因此连续生产成　ｍｉｘｅｄ　ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ　ｍｉｘｅｄ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｒｅｍｏｖａｌ（ＭＳＭＰＲ）ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒ　为制药工业中减少费用、提高产量的很好的选择。②长时间运行之　【Ｊ】＿Ｃｒｙｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｄｅｓ，２００４，２７３（３—４）：５２０—５２８　后，结晶器壁或管道结垢是连续结晶生产中常见的问题之一，结垢直　［７】Ｎａｒｄｕｃｃｉ　Ｏ，Ｊｏｎｅｓ　ＡＧ．．Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｄｉｐｉｃ　ａｃｉｄ　接降低产品的质量，并对设备也有很大影响，因此在连续结晶生产　ｗｉｔｈ　ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ［Ｊ］．Ｃｒｙｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｄｅｓ，２０１１，６６（６）：１０６９—１０７６．　中，合理的设计和定期对设备的清洗尤为重要。③制药管理部门对连　［８】Ｔｕ　Ｌｅｅ，Ｈｓｉｎ　Ｒｏｎｇ　Ｃｈｅｎ．Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ＣＯ—ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｓ　ａ　ｓｅｐａ—　续结晶的怀疑也阻碍连续结晶在药物制造中的应用。这就需要加大对　ｒ￣ｉｏｎ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ｔｈｅ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　１：２　ＣＯ—ｃｒｙｓｔａｌｓ　ｏｆｐｈｅｎａｚｉｎｅ—ｖａｎｉｌｌｉｎ　连续生产的了解，改变思想。我相信在广大科研工作者和制药工业各　［Ｊ］．Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ　Ｄｅｓ，２０１２，１２（１２）：５８９７—５９０７．　部门的共同努力下，连续生产包括连续结晶将成为药物工业的改革和　［９】Ｌａｗｔｏｎ　Ｓ，Ｓｔｅｅｌｅ　Ｇ，Ｓｈｅｒｉｎｇ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　未来。　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　ｕｓｉｎｇ　ａ　ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒｙ　ｂａｆｆｌｅｄ　ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒ　参考文献　［Ｊ］．Ｏｒｇ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｒｅｓ　Ｄｅ￣２００９，１３（６）：１３５７—１３６３．　［１］Ａｌｖａｒｅｚ　ＡＪ，Ｍｙｅｒｓｏｎ　ＡＳ．Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　Ｐｌｕｇ　Ｆｌｏｗ　Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ．　［１０】Ｌａｗｔｏｎ　Ｓ，Ｓｔｅｅｌｅ　Ｇ．Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ［Ｊ】Ｃｒｙｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｄｅｓ，２０１２，１０（５）：２２１９—　ｕｓｉｎｇ　ａ　ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒｙ　ｂａｆｌｆｅｄ　ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒ［Ｊ］．Ｃｒｙｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　２２２８．　Ｄｅｓ，２００９，１３（６）：１３５７－１３６３．　［２］Ｐｏｅｃｈｌａｕｅｒ　Ｐ，Ｍａｎｌｅｙ　Ｊ，Ｂｒｏｘｔｅｒｍａｎ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　［１　１］Ｓｈｉｎ　Ｙｅｅ　Ｗｏｎｇ，Ｔａｔｕｓｋｏ　ＡＲ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｃｒｙｓｔａｌｌｉ—　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ　ｏｆ　Ａｃｔｉｖｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｚａｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ　ｕｓｉｎｇ　ａ　ｓｉｎｇｌｅ—ｓｔａｇｅ　ｍｉｘｅｄ—ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ，ｍｉｘｅｄ—　Ｆｉｎｉｓｈｅｄ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ：Ａｎ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］．Ｏｒｇ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｒｅｍｏｖａｌ　ｃｙｒｓｔａｌｌｉｚｅｒ　ｗｉｔｈ　ｒｅｃｙｃｌｅ［Ｊ］．Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ　Ｄｅｓ，　Ｒｅｓ　Ｄｅｖ，２０１２，ｌ６（１Ｏ１：１５８６一ｌ５９０．　２０１２，１２（１１）：５７０１—５７０７．